虚血性脳損傷修復へのFGFの適用 -臨床応用をめざして-

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08557084
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 山田 和雄 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (90150341)
• 研究分担者: 加藤 泰治 名古屋市立大学, 医学部, 教授 (60094364) ; 川村 康博 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (40295613) ; 片野 広之 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (30295612) ; 真砂 敦夫 名古屋市立大学, 医学部, 助手 (70209419)
• キーワード: 繊維芽細胞成長因子 / 脳虚血

研究概要

申請者らは,塩基性繊維芽細胞成長因子(bFGF)が脳虚血損傷後の神経細胞の生存維持に果たす役割を検討するために,次のような研究目標を掲げた.(A)虚血損傷修復過程における内因性bFGFの発現およびストレス応答,(B)bFGFの静脈内投与による脳虚血治療効果判定.新たな知見を以下に示す.
1,ラット局所脳虚血再灌流モデルを用いin situ hybridization法で検討した結果,bFGF遺伝子は虚血後6時間から2-3日にわたり虚血境界領域の大脳皮質や基底核ばかりでなく,両側海馬,cingulate gyrusなど広範な領域に出現することがわかった.また遺伝子誘導は神経細胞にとどまらずグリア細胞のも認められた.bFGFが虚血負荷後の神経細胞の生存維持や修復機転に広く関わることが示唆された(Iwata et al.1997 J Neurotrauma).またbFGFが発現する領域は,アポトーシスが生じる部位と一致し,アポトーシスによる虚血病巣拡大の防止にbFGFが深く関わることを裏付けた.
2,ラット局所脳虚血作成後,浸透圧ポンプを用いてbFGF3日間持続静脈内投与を行い,虚血病巣の縮小効果および至適容量の決定を試みた.虚血病巣は,0.4〜2μg/kg/hの間で容量依存性に縮小し,生理的パラメーターには異常を認めなかった.10μg/kg/hでは逆に虚血巣拡大を示し,血圧低下が悪影響を及ぼしたと考えられた.容量依存性を示したデータは過去に報告はなく新たな知見である.持続注入法はbFGFの血圧降下作用を軽減し,大容量を注入することができ,有効な方法であることが判明した.
今後の展開として,外因性bFGFの脳内分布,行動生理学的効果の判定,他の神経栄養因子発現へ及ぼす影響を検討し,bFGF臨床応用に向けての基礎データとする.

研究成果

• [文献書誌] Yuguchi T, Kohmura E,: "Expression of tPA mRNA in the facial nucleus following facial nerve transection in the rat." Neuro Report. 8. 419-422 (1997)
• [文献書誌] Iwata A, Masago A,: "Expression of basic fibroblast rowth factor mRNA after transient focal ischemia:Comparison with expression of c-fos,c-jun,and hsp 70 mRNA." J Neurotrauma. 14. 201-210 (1997)
• [文献書誌] Yuguchi T, Kohmura E,: "Expression of growth inhibitory factor mRNA after focal ischemia in rat brain." J Cereb Blood Flow Metab. 17. 745-752 (1997)
• [文献書誌] Katano H, Masago A,: "Marked alteration of c-fos and C-jun but not hsp 70 messenger RNA expression in rat brain after cold-induced trauma:An in situ hybridization study." Restr Neurol Neurosci. 11. 153-160 (1997)
• [文献書誌] Umemura A, Yamada K,: "Production of platelet-activating factor during focal cerebral ischemia and reperfusion in the rat." J Stroke Cerebrovasc Dis. 6. 394-397 (1997)
• [文献書誌] Harada S, Kamiya K,: "Subarachnoid hemorrhage induces c-fos,c-jun and hsp 70 mRNA expression in rat brain." Neuro Report. 8. 3399-3404 (1997)
• [文献書誌] Fuse T, Yamada K,: "Heat shock-mediated cell cycle arrest is accompanied by induction of p21 CKI." Biochem Biophys Res Commun. 225. 759-763 (1996)
• [文献書誌] Masago A, Shimada S,: "GLAST mRNA expression in the periventricular area of experimental hydrocephalus." Neuro Report. 7. 2565-2570 (1996)
• [文献書誌] Umemura A, Yamada K:"Contribution of cerebrovascular parasympathetic and sensory innervation to the development of cerebral edema in rat focal ischemia and reperfusion." Neurosci Lett. 215. 134-136 (1996)
• [文献書誌] Katano H, Masago A,: "Expression of immediate early genes and heat shock protein mPNA following cryogenic brain injury in rats." Adv Neurotrauma Res. 8. 31-33 (1996)
• [文献書誌] Mase M, Yamada K,: "CSF fiow velocity in aqueduct and intracranial compliance in Normal pressure hydrocephalus after subarachnoid hemorrhage." Curreut Tr Hyd (Tokyo). 6. 42-47 (1996)
• [文献書誌] 布施孝久、山田和雄、: "温熱刺激によるグリオーマ細胞周期の変化とp21Cdkインヒビターの発現." 神経化学. 35. 424-425 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄、布施孝久:"神経細胞のアポトーシス" ファルマシア. 33. 356-359 (1997)
• [文献書誌] 原田重徳、神谷 健、: "ラットくも膜下出血(SAH)後早期の脳内遺伝子発現-血管攣縮による症状発現との関連性-." 脳血管攣縮. 12. 229-233 (1996)
• [文献書誌] 金井秀樹、真砂敦夫、: "虚血性神経細胞障害におけるカルパインの作用." Brain Hypoxia. 11. 29-34 (1997)
• [文献書誌] 神谷 健、山田和雄:"クモ膜下出血." 総合臨床. 46. 109-113 (1997)
• [文献書誌] 松本勝美、山田和雄:"脳虚血におけるアデノシンの役割と脳虚血治療への応用." 循環器科. 41. 16-22 (1997)
• [文献書誌] Matsumoto K, Sakaki T,: "Amelioration of ischemic brain damage by the preischemic administration of propentofylline (HWA285) in a rat focal ischemia." Brain Res. 723. 228-230 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄、真砂敦夫、: "成長因子と神経可塑性up-to-date." ブレインサイエンス. 7. 141-147 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄、真砂敦夫、: "脳虚血と神経栄養因子." 現代医療. 28. 1227-1232 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄: "神経栄養因子の遺伝子発現と受容機構." Jpn J Neurosurg. 5. 118-127 (1996)
• [文献書誌] 山田和雄、真砂敦夫:"虚血と神経栄養因子." 脳と循環. 1. 260-265 (1996)
• [文献書誌] 真砂敦夫、山田和雄、: "ラット中大脳動脈閉塞モデルにおける海馬特異的セリンプロテアーゼ(neuropsin) mRNAの発現変化について." 神経化学. 35. 308-309 (1996)
• [文献書誌] 真砂敦夫、山田和雄、: "水頭症性脳浮腫における上衣下細胞群のグルタメートランスポーター(GLAST)遺伝子の発現." 第18回脳浮腫研究会報告書. 65-74 (1995)
• [文献書誌] Yamada K, Masago A,: "Maturation Phenomenon in Cerebral Ischemia II. Springer-Verlag," Ito U, Kirino T, Kuroiwa T, Klatzo I (eds),6 (1997)
• [文献書誌] 山田和雄、中塚雅雄、: "脳機能の解明-21世紀に向けて-九州大学出版会" 赤池紀扶、東 英穂 他(編集), 7 (1998)
• [文献書誌] 山田和雄: "最新脳神経外科学、坪川孝志、高倉公朋、菊池晴彦(編集)" 朝倉書店、, 13 (1996)
• [文献書誌] 杉野文彦、山田和雄:"Microsurgeryの支援システムにおける脳槽の形態評価.佐藤 修(鑑修) Neuroendoscopic Surgery、神経内視鏡の基礎知識と手術手技" 三輪書店、, 10 (1996)
• [文献書誌] 松本 隆、真砂敦夫、: "髄膜をめぐる諸問題 山嶋哲盛、木田真也(編集)" サイメッド・パブリケーションズ、, 9 (1997)
• [文献書誌] 湯口貴導、甲村英二、: "志水義房、井出千束、川村光穀、戸谷重雄、東儀英夫(編)神経の再生と機能再建." 西村書店, 11 (1997)
• [文献書誌] 山田和雄、神谷 健: "脳神経外科レビュー3、佐藤 潔、福井仁士、山浦 晶(編集)" 三輪書店、, 9 (1995)