β-カルボリン類をリ-ド化合物とする脳-腸神経伝達と中枢高次機能作用薬の創薬研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08557128
• 研究種目: 基盤研究(A)
• 応募区分: 試験
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124)
• 研究分担者: 矢野 眞吾 千葉大学, 薬学部, 助教授 (90009655) ; 中川 昌子 千葉大学, 薬学部, 教授 (40009171) ; 山崎 幹夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (70089598)
• キーワード: 痙攣性菌類代謝産物 / 不斉Pictet-Spengler反応 / 1-置換-テトラヒドロ-β-カルボリン / 八方向放射状迷路 / グルタミン酸作動性神経 / GABA作動性神経 / 向精神性伝承薬 / 抗痴呆薬

研究概要

脳機能改善薬、抗痴呆薬のリ-ド化合物としてのβ-カルボリン類に注目して、薬品合成化学班は新規β-カルボリンの分子設計、天然物化学班は高次機能に作用する天然物の検索、薬理班は得られた化合物の薬効評価を行った。研究成果を次の3点にまとめた。1.ヒドロキシトリプタミンおよび各種アルデヒドより得られるニトロンの種々のキラルルイス酸を用いる不斉Pict-Spengler(PS)反応を検討し、過去に報告のないエナンチオ選択的PS反応に初めて成功し、種々の光学活性な1-置換-テトラヒドロ-β-カルボリンの合成が可能となった。2.β-カルボリン化合物類似の痙攣作用等を有する化合物の探索より、子のう菌Corynascus setosusよりsetosusinをはじめとする3種の新規痙攣性化合物を得て、化学構造を解明するとともに活性発現構造要因の検討を行った。また、MAO阻害活性成分、免疫機能調節成分をGoniochaeta属、Gelasinospora属等の子のう菌よりそれぞれ単離した。伝承薬より作成したエキスを用いて、マウスに対する各種行動薬理学的検索やin vitroでの酵素阻害、平滑筋収縮抑制作用等の活性検索により、和漢生薬の浜防風、防風や東南アジア伝承薬SIDAGORI、SAPARANTU等に鎮痛作用等の興味ある活性を見いだし、それらの活性成分の単離を進めている。3.摘出臓器標本を用い、β-カルボリン誘導体のコレシストキニン拮抗作用、コリンエステレース阻害作用、カルシウム拮抗作用を検討した。中枢性胃酸分泌反応を指標として、高次グルタミン酸およびGABA作動性神経の複雑な相互作用について解析した。設備備品として購入した八方向放射状迷路システムを用いて抗痴呆薬の薬効評価実験系の確立した。これを用いて次年度は高次中枢作用を有する合成・天然物化合物の検索を行う。

研究成果

• [文献書誌] Kazuo Watanabe: "Inhibitory Effect of Mitragynine,an Alkaloid with Analgesic Effect from Tai Medicinal Plant Mitragyna speciosa,on Electrically Stimulated Contraction of Isolated Guinea-Pig lleum through Opioid Receptor." Life Sciences. 60・12. 933-942 (1997)
• [文献書誌] Shizuko Tsuchiya: "Mechanism of N-Methyl-D-aspartate (NMDA) in Stimulating Gastric Acid Secretion : Involvement of Nitric Oxide (NO) -Generating System" Ulcer Research. 23・2. 172-175 (1996)
• [文献書誌] Tomohiko Kawate: "Asymmetric Addition of Alkyllithium to Chiral Imines-α-Naphthylethyl Group as A Chiral Auxiriary" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 44・9. 1776-1778 (1996)
• [文献書誌] Tomohiko Kawate: "Enantioselective Asymmetric Pictet-Spengler Reaction Catalyzed by Diisopinocampheylchoroborane" Tetrahedron : Asymmetry. 7・5. 1249-1252 (1996)
• [文献書誌] Haruhiro Fujimoto: "Monoamine Oxidase-Inhibitory Components from an Ascomycete,Coniochaeta tetraspora" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 44・5. 1090-1092 (1996)
• [文献書誌] Haruhiro Fujimoto: "Isolation of New Tremorgenic Metabolites from an Ascomycete,Corynascus setosus" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 44・10. 1843-1848 (1996)