β-カルボリン類をリ-ド化合物とする脳-腸神経伝達と中枢高次機能作用薬の創薬研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08557128
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 渡辺 和夫 千葉大学, 薬学部, 教授 (80019124)
• 研究分担者: 矢野 眞吾 千葉大学, 薬学部, 教授 (90009655) ; 中川 昌子 千葉大学, 薬学部, 教授 (40009171) ; 山崎 幹夫 千葉大学, 名誉教授
• キーワード: グルタミン酸受容体 / β-カルボリン系菌類代謝産物 / 1-置換-テトラヒドロ-β-カルボリン / 不斉Pictet-spengler反応 / 向神経性伝承薬 / NO / mitragynine / ニューロステロイド

研究概要

脳機能改善薬、抗痴呆薬のリ-ド化合物としてのβ-カルボリン類に注目して、薬品合成化学班は新規β-カルボリンの分子設計、天然物化学班は高次機能に作用する天然物の検索、薬理班は高次機能評価系の確立、および得られた化合物の薬効評価を行った。研究成果を次の3点にまとめた。1.薬品合成化学班:昨年度開発したニトロンを用いるエナンチオ選択的不斉Pictet-Spengler反応を用いるβ-カルボリン合成法をさらに発展させるべく、置換基の電子的効果が反応性に及ぼす影響の検討、反応の触媒化について検討した。また、得られた、工学活性N-ヒドロキシ-β-カルボリンよりラセミ化させることなく光学活性β-カルボリンへ変換する反応の開発を検討した。2.天然物化学班:前年度に引き続きβ-カルボリン関連天然成分の探索を行い、Sordaria属子嚢菌からテトラヒドロ-β-カルボリン骨格を有し強い痙攣性を示すfumitremorgin B(FTB)とその新類縁体、生合成前駆体を免疫抑制活性成分として単離した。又、Gelasinospora属等の数種の子嚢菌から免疫抑制活性成分を新たに単離した。一方、和漢生薬の浜防風、防風から鎮痛活性成分を、竜眼肉から抗不安活性成分を単離したほか、子嚢菌やマレーシア伝承薬からMAO阻害活性成分を単離した。3.薬理班:記憶との関連性が深い高次グルタミン酸作動性神経の投射経路を、中枢性胃酸分泌反応を指標に解析し、NO作動性神経が関与することを見い出した。また、中枢性麻酔作用を有するニューロステロイドの作用点を解析し、GABA-A受容体との相互作用を明らかにした。タイ国においてアヘン様に用いられている民間薬のオピオイド作用を検討し、その含有成分mitragynineがミューおよびデルタ受容体にアゴニストとして作用することを見出した。また、その民間薬の他の成分にオピオイド受容体拮抗作用を見出した。これら化合物を用いて、鎮痛作用と身体依存性の中枢メカニズムを解析した。

研究成果

• [文献書誌] K.Watanabe: "Inhibitory effect of mitragynine,an alkaloid with analgesic effect from Thai medainal plant Mitragyna speciosa,on elecrically stimulated contraction of isolated guinea-pig ileum through the opioicl receptor" Life Sciences. 60(12). 933-942 (1997)
• [文献書誌] K.Hasebe: "Inhibitory effect of L-NNA on gastric secretion induced by secretagogues and vagal stimulation in the isolated stomach." Eur.J.Pharmacol.(印刷中). (1998)
• [文献書誌] Haruhiro Fujimoto: "Four New Immunosuppressive Components,Koblin and Kobifuranones A,B,and C,from an Ascomycete,Gelasinospora kobi" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 46(2). 211-216 (1998)
• [文献書誌] Haruhiro Fujimoto: "Immunosuppressive Components from an Ascomycete,Diplogelasinospora grovesii" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 46(3). 423-429 (1998)
• [文献書誌] Tomohiko Kawate: "Enatioselective Pictet-Spengler Reaction of Nitrones Derived from Nb-Hydroxy-tryptamine with Aldegydes Catalyzed by Chiral Brφnsted Acid-Assisted Lewis Acids" synlett. 7. 761-762 (1997)
• [文献書誌] Tohru Hino: "Total Synthesis of Fumitremorgins and Verruculogens" heterocycles. 46(Special Issue). 673-704 (1997)
• [文献書誌] H.Watanabe(K.Watanabe分担): "Recent Advances in Pharmacological Research on Traditional Herbal Medicine." Gordon and Breach,Science Publishers,Inc., (印刷中) (1998)