| 研究概要 |
蛋白質の生体内における代謝部位,速度の解明には,(1)蛋白質の分子内,分子間架橋を誘発することなく(2)血液中でインジウム-111と安定な標識蛋白質を(3)高い比放射能,放射化学的収率で生成し,さらに(4)蛋白質の集積組織において,細胞内に長時間残留する放射性代謝物を与える,キレート試薬の開発により可能となる.
我々はこれまで,DTPAを二官能性キレート試薬としてインジウム-111(In)で標識したタンパク質やペプチドは集積組織におけるリソソーム代謝でリジンあるいはフェニルアラニン結合In-DTPAを最終代謝物として生成し,この代謝物はリソソーム画分に長時間滞留することを明らかにした.そこで,DTPAの末端のカルボン酸の一つに様々なアミノ基と置換した誘導体を合成し,Inとの錯形成反応,得られた錯体の血液中での安定性を検討した.その結果,DTPAにphenylalanineやphenylethylamineを導入することで錯形成反応を損なうことなくIn錯体の安定性を大きく向上するが,DTPAにethylamineやanilineを導入した場合,生成するIn錯体の安定性は大きく低減する興味深い知見が得られた.おそらく,ベンゼン環などの嵩高い置換基の導入によりDTPA分子内のエチレン炭素の回転が制約を受け,これが生成する錯体の安定性を向上したと考えられるが,それとともに,ベンゼン環とインジウムとの直接の相互作用の関与も示唆された.
さらに,種々のRI標識試薬のリソソーム代謝で生成する放射性代謝物の細胞からの消失速度の評価に有用であるガラクトース結合アルブミンを用いた実験系において,放射性代謝物の肝臓からの消失速度を定量的に解析可能な薬物速度論モデルを構築した.これらの研究成果は,生体内に投与されたタンパク質の代謝部位や代謝速度の解明に有用な標識試薬の開発に有用な知見を与えるものである.
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