| 研究課題/領域番号 |
08557138
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| 研究機関 | 熊本大学 |
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研究代表者 |
中山 仁 熊本大学, 薬学部, 教授 (70088863)
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| 研究分担者 |
名畑 博之 中外製薬, 創薬研究所, 所長
豊島 近 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (70172210)
國安 明彦 熊本大学, 薬学部, 教務員 (90241348)
川野 誠子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教授 (00177718)
石塚 忠男 熊本大学, 薬学部, 助教授 (60176203)
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| キーワード | Ca拮抗薬 / 光アフィニティラベリング / 薬物結合部位 / 構造生物学 / 新規化合物 / ドラッグデザイン / 心筋Caチャンネル |
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| 研究概要 |
有効な循環器疾患治療薬として臨床で汎用されているCa拮抗薬は、現在においてもなお組織選択性、薬効持続性の点での改良が続けられており、第二、第三世代Ca拮抗薬が開発されるに至っている。我々はこれまでに、代表的な3つのCa拮抗薬の内2つを、光アフィニティラベル法を中心とした生物有機化学的手法を駆使することにより明らかにした。本研究ではこの成果を活かし、“第四世代"ともいうべき新規のCa拮抗薬を開発することを目的に研究を進めているが、本年度得られた知見を以下に要約する。
従来のCa拮抗薬にはない特性をもつ新規化合物セモチアジルの光ラベル用試薬{^3H}FNAKを用い、Caチャンネル上での結合部位を、昨年度の骨格筋に次いで本年度は、心筋においても明らかにすることができた。その結果、結合部位は両チャンネル構造上、よく対応する部位であるが、両者の間には複数のアミノ酸残基に違いが認められた。この置換が、セモチアジル誘導体の両チャンネルでの結合能の違いに反映されていると結論された。
また、Caチャンネルの二次元結晶解析の基本データとして、single particleの解析ができた。その結果、α1-βの複合体をはじめ、各サブユニットの相対的空間配置がほぼ明らかになった。この複合体構造におけるCa拮抗薬結合部位の解析を試みたが、実験条件の至適化が課題として残った。
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