| 研究課題/領域番号 |
08557145
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| 研究種目 |
基盤研究(B)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 展開研究 |
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| 研究分野 |
応用薬理学・医療系薬学
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
橋田 充 京都大学, 薬学研究科, 教授 (20135594)
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| 研究分担者 |
吉村 了勇 京都府立医科大学, 医学部, 講師 (00191643)
高倉 喜信 京都大学, 薬学研究科, 教授 (30171432)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1997
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| キーワード | 臓器移植 / 免疫抑制剤 / 化学修飾 / 細胞障害 / 活性酸素 / SOD / 高分子化プロドラッグ / タクロリムス |
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| 研究概要 |
近年、従来の薬物療法や外科治療の限界を打ち破る方策として臓器移植が脚光を浴び、腎移植を初めとして治療成績が積み重ねられている。しかしながら、対象臓器によっては移植後免疫応答やラジカル産生によって移植臓器が障害を受け移植が不成功に終わる場合も多い。移植後の組織傷害を防ぐ目的で、現在拒絶反応のコントロールのためには免疫抑制剤の投与が行われ、またラジカル産生などの抑制を目的としてラジカル消去剤の利用が試みられているが、未だ効果に特異性が少なく、投与法のさらなる改善が強く求められている。本研究では、臓器移植における細胞傷害性を軽減できる方法論を確立することで、こうした問題を解決することを目的に、免疫抑制剤タクロリムスおよびスーパーオキシドジスムターゼ(SOD)を取り上げ、これらに分子構造修飾を施した種々の誘導体の開発を試みた。その結果、タクロリムスをデキストランに共有結合させた高分子化プロドラッグの合成に成功し、これが活性を保持したタクロリムスを徐々に放出することが示された。また、本高分子化プロドラッグは、親薬物に比較し、血中滞留性が大きく改善されていることも併せて明らかとなった。一方、SODに関しては、糖構造を導入あるいは電荷を改変した種々の誘導体を開発し、これらが未修飾SODに比較し優れた活性酸素消去能を有することが明らかとなった。さらに、ラットの肝移植モデルを用いてこれらの治療上の有用性を検討した結果、糖修飾SODが本モデルにおいて優れた効果を示すことが明らかとなった。以上のように、本研究で開発した免疫抑制剤およびラジカル消去剤の誘導体は、臓器移植時の細胞傷害性を回避することのできる有力な治療薬となる可能性が示された。
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