Reg遺伝子欠損による膵疾患・糖尿病モデルの開発

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08558073
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 那谷 耕司 東北大学, 医学部, 助手 (90202233)
• 研究分担者: 加藤 一郎 東北大学, 医学部, 助手 (50250741) ; 米倉 秀人 金沢大学, 医学部, 助教授 (80240373)
• キーワード: Reg / Pancreatic islet β-cells / Regeneration / Gene Targeting / 糖尿病 / Reg遺伝子ファミリー

研究概要

本研究の目的は、研究代表者らが独自に分離したReg遺伝子を遺伝子標的により欠損したReg遺伝子欠損マウスを作製し、Reg遺伝子の機能をin vivoで明らかにするとともに、このReg遺伝子欠損マウスを膵疾患・糖尿病の新たなモデル動物として開発することである。平成8年度の研究により、Regは3つのタイプ(typeI,II,III)のメンバーからなる遺伝子ファミリー(Reg遺伝子ファミリー)を構成し、ファミリーの全ての遺伝子が同一染色体の極めて近傍に位置していることが見出された。平成9年度には、これらReg遺伝子ファミリーのうちReg I遺伝子のみを欠損したマウスを作製したが、下記のようにコントロールマウスとの間でphenotypeには顕著な差が認められなかった。
1.平成8年度に作製したReg遺伝子欠損マウスの膵ランゲルハンス島β細胞を中心とする各種臓器の形態を病理組織学的に解析したところ、コントロールマウスとの間で顕著な差は認められなかった。
2.Reg遺伝子欠損マウスの血糖値・血中インスリン量を週令を追って調べたところ、コントロールマウスとの間で顕著な差は認められなかった。
3.Reg遺伝子欠損マウスに催糖尿病物質の投与を行って糖尿病を発症させ、その発症過程を解析したところ、コントロールマウスとの間で顕著な差は認められなかった。
以上のことからReg I遺伝子の欠損をファミリーの他の遺伝子が代償している可能性が考えられたので、現在、既知のReg遺伝子ファミリーすべてを欠損したマウスを作製すべくベクターを調整中である。Reg遺伝子ファミリーすべてを欠損したマウスにより膵疾患・糖尿病モデルが開発され、本研究がさらに発展することが期待される。

研究成果

• [文献書誌] KojiNata: "Human gene encoding CD38 (ADP-ribosyl cyclace/cyclic ADP-ribose hydrolase): organization,nucleotide sequences and alternative splicing." Gene. 186・2. 285-292 (1997)
• [文献書誌] YoichiNarushima: "Structure,chromosomal localization,and expression of mouse'genes encoding type III Reg,RegIIIα,RegIIIβ,RegIIIγ" Gene. 185・2. 159-168 (1997)
• [文献書誌] ShinTakasawa: "Cyclic ADP-ribose and inositol 1,4,5-trisphosphate as alternate second messengers for intracellular Ca^<2+> mobilization in normal and diabetic β-cells." Journal of Biological Chemistry. 273・5. 2497-2500 (1998)
• [文献書誌] ToshinariTakamura: "Transgetic mise overexpressing type 2 nitric oxide synthase in pancreatic β-cells develop insulin-dependent diabetes without insulitis" Journal of Biological Chemistry. 273・5. 2493-2496 (1998)
• [文献書誌] NaoyaNoguchi: "Cyclic ADP-ribose binds to FK506-binding protein 12.6 to release Ca^<2+> from islet microsomes" Journal of Biological Chemistry. 272・6. 3133-3136 (1997)
• [文献書誌] AkiraTohgo: "Lysine 129 of CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase) participates in the binding of ATP to inhibit the cyclic ADP-ribose hydrolase." Journal of Biological Chemistry. 272・7. 3879-3882 (1997)
• [文献書誌] ShoichiYamagishi: "Advanced glycation endproducts-driven angiogenesis in vitro : Induction of the growth and tube formation of humanmicrovascular endothelial cells through autocrine vascular endotherial growth factor." Journal of Biological Chemistry. 272・13. 8723-8730 (1997)
• [文献書誌] HiroshiOkamoto: "The CD38-cyclic ADP-ribose signalling system in insulin secretion : molecular basis and clinical implication" Diabetologia. 40・12. 1485-1491 (1997)
• [文献書誌] HiroshiOkamoto: "Synthesis and hydrolysis of ADP-ribose by human leukocyte antigen CD38 : Inhibition of hydrolysis by ATP and the physiological significance." Methods in Enzymology. 280. 306-318 (1997)
• [文献書誌] MikiFujimura: "Attenuation of nitric oxide synthase induction in IRF-1-deficient glial cell" Brain Research. 759・2. 247-250 (1997)
• [文献書誌] KazuoYagui: "CD38 gene Argl40Trp mutation in Japanese subjects with NIDDM" Diabetes. 46・Suppl.1. 174A-174A (1997)
• [文献書誌] HiroshiOkamoto: "Identification of cyclic ADP-ribose-binding protein in ryanodine receptor of islet microsomes." Diabetes. 46・Suppl.1. 214A-214A (1997)
• [文献書誌] HiroshiOkamoto: "Autoantibodies against CD38 (ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase) in ddiabetic patients." Diabetologia. 40・Suppl.1. A108-A108 (1997)
• [文献書誌] ShoichiYamagishi: "Advanced glycation endproducts inhibit prostacyclin production and induceplasminogenactivator inhibitor-1 in human microvascular endotherial cells." Diabetologia. (in press). (1998)
• [文献書誌] ShoichiYamagishi: "AGE and endothelial cells" Journal of Atherosclerosis and Thrombosis. (in press). (1998)
• [文献書誌] 海野倫明: "Reg遺伝子とその産物Reg蛋白質の構造と機能-新しい糖尿病治療への展望を求めて-" 日本臨床. 55. 817-821 (1998)
• [文献書誌] 那谷耕司: "マウスRegI遺伝子を過剰発現する膵β細胞の増殖能:トランスジェニックマウスを用いた解析" 糖尿病. 40・Suppl.1. 209-209 (1997)
• [文献書誌] 東郷暁: "ATPによる膵β細胞内cyclic ADP-ribose生成の調節機構の解明" 糖尿病. 40・Suppl.1. 211-211 (1997)
• [文献書誌] 野口直哉: "膵β細胞のcyclic ADP-ribose感受性Ca2+チャンネルからのCa2+放出機構:FK506結合タンパク質の関与" 糖尿病. 40・Suppl.1. 211-211 (1997)
• [文献書誌] 八木一夫: "NIDDMにおけるCD38遺伝子異常の検索と変異Arg140Trp-CD38の検討" 糖尿病. 40・Supl.1. 333-333 (1997)
• [文献書誌] 山岸昌一: "AGEレセプター遺伝子と血管新生" 糖尿病. 40・Suppl.1. 125-125 (1997)
• [文献書誌] 山岸昌一: "AGEによる糖尿病性血管症発症・進展の分子機構" 生化学. 69・1. 64-64 (1997)
• [文献書誌] 東郷暁: "CD38(ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase)のATPによる活性調節機構の解明" 生化学. 69・7. 638-638 (1997)
• [文献書誌] 野口直哉: "FK506結合蛋白質12.6を介するcyclic ADP-ribose感受性Ca^<2+>^+チャンネルからのCa【less than or equal】+E1^+放出" 生化学. 69・7. 638-638 (1997)
• [文献書誌] 中沢哲也: "ヒトFK506-binding protein 12遺伝子の構造と染色体座位" 生化学. 69・7. 638-638 (1997)
• [文献書誌] 米倉秀人: "血管新生のオートクリン制御" 生化学. 69・7. 488-488 (1997)
• [文献書誌] 古川健治: "本態性高血圧症動物モデルで異常発現する遺伝子の同定" 生化学. 69・7. 651-651 (1997)
• [文献書誌] 草野由理: "シンデカン-2によるインテグリンα5β1を介した情報伝達の修飾" 生化学. 69・7. 684-684 (1997)
• [文献書誌] 山本靖彦: "低酸素の周皮細胞増殖促進作用はVEGFをメディエーターとする" 生化学. 69・7. 780-780 (1997)
• [文献書誌] LIU Xiaoxu: "VEGF familyの新しいメンバー(VEGF-B,VEGF-C,PIGF)の構造と細小血管細胞における発現" 生化学. 69・7. 780-780 (1997)
• [文献書誌] 倉又理: "交流強磁場の生体への影響" 生化学. 69・7. 936-936 (1997)
• [文献書誌] 野口直哉: "FK506結合蛋白質のcyclic ADP-ribose結合活性とその生理的意義" 生化学. 69・11. 1319-1319 (1997)
• [文献書誌] 東郷暁: "ADP-ribosyl cyclase/cyclic ADP-ribose hydrolase(CD38)のATPによる調節とその分子機構" 生化学. 69・11. 1319-1319 (1997)
• [文献書誌] 古川健治: "Differential display法を用いた高血圧関連遺伝子の探索" 生化学. 69・11. 1322-1322 (1997)
• [文献書誌] 山本靖彦: "糖尿病 AGE受容体" 現代医療. 30・1. 144-147 (1998)
• [文献書誌] 山岸昌一: "Advanced glycation endproductsの血管新生活性について" 分子糖尿病学. 7. 243-249 (1997)
• [文献書誌] 山本靖彦: "糖尿病-膵癌合併の分子メカニズム" 分子糖尿病学. 7. 251-255 (1997)
• [文献書誌] 秋山貴子: "Reg I遺伝子の膵ランゲルハンス島β細胞における発現機構" 分子糖尿病学. 8(in press). (1998)
• [文献書誌] 篁俊成: "NO合成酸素(iNOS)を膵β細胞で常時発現するトランスジェニックマウス" 分子糖尿病学. 8(in press). (1998)
• [文献書誌] 秋山貴子: "IL-6とDexamethasoneによる膵β細胞のRegI遺伝子の発現誘導" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [文献書誌] 黒木実智雄: "膵ランゲルハンス島のリアノジン受容体型Ca2+チャンネルcDNAの単離と構造決定" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [文献書誌] 中沢哲也: "cyclic ADP-ribose結合蛋白質(FK506-binding protein)遺伝子の構造と染色体座位" 糖尿病. 41(in press). (1998)
• [文献書誌] 加藤一郎: "CD38ノックアウトマウスの作製とその膵β細胞のグルコース刺激インスリン分泌の低下" 糖尿病. 41(in press). (1998)