カルモジュリン依存性フォスファターゼ(カルシニューリン)による中枢神経可塑性制御

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670053
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 松井 秀樹 岡山大学, 医学部, 教授 (30157234)
• 研究分担者: 松下 正之 岡山大学, 医学部, 助手 (30273965) ; 森脇 晃義 岡山大学, 医学部, 講師 (10144742)
• キーワード: カルシニューリン / FK506 / シクロスポリンA / 長期増強 / 電位依存性カルシウムチャンネル / カイニン酸 / 遅発性神経細胞死

研究概要

カルモジュリン依存性フォスファターゼ(カルシニューリン)の中枢神経系における機能を詳細に解析するため、電位依存性カルシウムチャンネル(VGGC)依存性の長期増強(LTP)とカイニン酸により誘発さえる海馬の遅発性神経細胞死に注目し、FK506やシクロスポリンAを利用して研究した。
1) ラット及びマウス海馬のスライス標品を用い、NMDA受容体インヒビター存在下でテトラエチルアンモニウム(TEA)による刺激あるいは強いテタヌス刺激により発生するVGCC依存性(NMDA非依存性)LTPを検索した。いずれの方法で誘発されたVGCC依存性LTPはFK506あるいはシクロスポリンAによって濃度依存性に抑制され、かつこの反応は可逆的であった。また1mM以下の低濃度FK506の投与によってVGCC依存性LTPが増強するような反応も見られなかった。このことからカルシニューリンはNMDA依存性だけでなくVGCC依存性の脳可塑性制御に必須の働きをすることを示すことが出来た。
2) グルタミン酸受容体のアゴニストであるカイニン酸を投与すると24時間後では形態学的な異常は見られないが、投与後一週間程度で海馬CA1錐体細胞が遅発性神経細胞死を起こす。FK506はこの細胞死を臨床常用濃度で防ぎ神経細胞保護作用を示す事を明らかにした。カイニン酸投与直後の異常脳波の出現や痙攣発作には抑制作用は示さないが、投与後長期に持続する錐体細胞の興奮性上昇を抑制する事により保護作用を示すことを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Onuma,H.,Matsui,H.et al.: "A calcineurin inhibitor,FK506,blocks voltage-gated calcium channel-depentent LTP in the hippocampus." Neurosci.Res.30. 313-319 (1998)
• [文献書誌] Moriwaki,A.,Matsui,H.et al.: "An immunosuppressant,FK506,Protects against neuronal dysfunction and death but has no effect on electrographic and behavioral activities induced by systemic kainate." Neuroscience. 86. 855-865 (1998)
• [文献書誌] Matsushita,M.and Nairn,A.C.: "Characterization of the Mechanism of Regulation of Ca^<2+>/Calmodulin-dependent Protein Kinase 1 by Calmodulin and by Ca^<2+>/Calmodulin-dependent Protein Kinase Kinase." J.Biol.Chem.273. 21473-21481 (1998)
• [文献書誌] Ogawa,T.,Matsui,H.et al.: "Osteoblastic Differentiation Is Enhanced by Rapamycin in Rat Osteoblast-like Osteosarcoma (ROS17/2.8) Cells." Biochem.Biophys.Res.Commun.249. 226-230 (1998)
• [文献書誌] Lu,Y.-F.,Matsui,H.et al.: "Enhanced Synaptic Transmission and Reduced Threshold for LTP Induction in fyn-Transgenic Mice." Eur.J.Neurosci.11. 75-82 (1999)