| 研究課題/領域番号 |
08670139
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| 研究機関 | 東京大学 |
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研究代表者 |
神野 茂樹 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (10251224)
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| 研究分担者 |
村上 浩士 東京大学, 大学院・医学系研究科, 助手 (80262020)
永田 昭久 東京大学, 大学院・医学系研究科, 講師 (50155933)
岡山 博人 東京大学, 大学院・医学系研究科, 教授 (40111950)
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| キーワード | 細胞周期 / 癌化 / 分化 / cdk4 / cdk6 / リン酸化 |
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| 研究概要 |
高等動物細胞の細胞周期G1期の制御機構の解析は、細胞の分化、癌化、老化がいかにして起こるかを知る上で必要不可欠である。G1期特異的なサイクリン依存性キナーゼCdk4を中心にその制御機構を調べてきた。その結果癌化と通常増殖ではそのシグナル伝達経路が質的に異なっていることを示す知見を得た。血清により通常増殖を誘導したNRK細胞は抗Cdk4抗体の微量注入でS期開始を阻害できるが、増殖因子により癌増殖を誘導したNRK細胞は抗Cdk4抗体だけではS期開始を阻害できず、抗Cdk6抗体と共に注入した場合のみにS期開始が阻害できた。ところがどちらの刺激でもCdk4、Cdk6共に活性化されており、発現量も局在も変わらない。Cdkインヒビター発現量も変化ない。以上のことより癌化誘導時、Cdk6の未知の標的(Rb以外)が誘導されてCdk6に依存したシグナル伝達がONとなり、癌増殖(足場非依存性増殖)が引き起こされることが示唆された。
また、Cdk4は17番目のチロシン残基の燐酸化・脱燐酸化により活性が制御されているが、この制御機構が紫外線によるG1期停止の中心的役割を担っている。この17番目のチロシン残基は静止期に燐酸化され、増殖刺激により脱燐酸化され、増殖期には有意な変化のないことを見いだした。この制御機構がG0からG1へ移行するのに使われていることを意味する。G0からG1期への移行と染色体異常の発生との関連は以前より注目されてきたことであり、この機構の解明に重要な手がかりが得られると思われる。
一方、分裂酵母の性分化制御異常の突然変異株を用いてクローニングされた高等動物細胞由来の遺伝子Rodlは、同様にしてクローニングされた分裂酵母の遺伝子Nrdlのホモログである。両者は栄養源枯渇のシグナルによる分裂酵母の性分化をStellを制御することによりコントロールしていた。Rodlは、個体の発生過程においても時期特異的な発現パターンを示し、培養細胞レベルでも分化と発現パターンとの間に相関が見られた。しかも巨核球へ分化誘導可能なヒト白血病細胞K562にRodlを大量発現させると発現量と相関してその巨核球への分化が抑制されることがわかった。以上よりRodlは高等動物においても分化制御に関係のあることが分かった。
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