マクロファージ分化機構におけるマクロファージコロニー刺激因子の役割解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670240
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 内藤 眞 新潟大学, 医学部, 教授 (30045786)
• 研究分担者: 薄田 浩幸 新潟大学, 医学部, 助手 (20282981) ; 長谷川 剛 新潟大学, 医学部, 助手 (90251800) ; 梅津 哉 新潟大学, 医学部, 講師 (50251799)
• キーワード: マクロファージ / M-CSF / M-CSF受容体 / 個体発生 / op / opマウス / 分化 / マクロファージ枯渇法 / 妊娠

研究概要

本研究においてわれわれはマクロファージの個体発生、マクロファージ枯渇マウスやマクロファージコロニー刺激因子(M-CSF)活性欠損op/opマウスの検討から、マクロファージの組織での分化機構における局所産生M-CSFの役割を検討した。
マウス、ヒトの個体発生の検討からM-CSFが妊娠子宮内膜から多量に産生されねM-CSF受容体(c-fms)発現マクロファージが内膜下に集積することを観察した。さらに、胎盤絨毛細胞にもc-fmsが発言する事から、妊娠の維持にM-CSFが必須の物質であることが強く示唆された。胎児においても卵黄嚢上皮からM-CSFが産生され、マクロファージが卵黄嚢造血巣に初発することを観察し、胎生マクロファージの発生におけるM-CSFの重要性が考慮された。
M-CSF活性欠損osteopetrotic mouse(op/opマウス)は生後母体からのM-CSFの影響を受けなくんると大理石病を発症する。この進行過程の観察とM-CSF投与実験から、本マウスのマクロファージ、破骨細胞の分化障害はM-CSF欠損が主因であることが明らかにされた。一方、水溶性のM-CSF投与によっても滑膜や子宮のマクロファージは回復しないことから、局所細胞の細胞膜に結合するタイプのM-CSFの重要性も示唆された。dichloromethylene diphosphonate封入リボソーム投与によるマクロファージ除去マウスでは肝や大網乳班にマクロファージの前駆細胞が増生し、組織マクロファージに分化することを明らかにした。この際、各組織ではM-CSFが増産され、この前駆細胞はM-CSF反応性の細胞であることも確認された。さらに、M-CSF投与によってこれら前駆細胞の分化が促進された。
以上、本研究の成績から局所産生M-CSFがマクロファージの分化、機能発現に重要な分子であることが明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] Umeda S,Takahashi K,et al.: "Neonatal changes of osteoclasts in oste opetrosis (op/op) mice defective in production of functional macr ophage colony-stimulating factor (M-CSF) protein and effects of M-CSF on osteoclast development and differentiation." J Submicrosc Cytol Pathol. 28(1). 1-9 (1996)
• [文献書誌] Naito M,Umeda S,et al.: "Development,differentiation and phenotypic heterogeneity of murine tissuemacr ophages." J Leukoc Biol. 59(2). 133-138 (1996)
• [文献書誌] Naito M,Umeda S,et al.: "Osteopetrotic mice (op/op) as an animal model for investigating the biology of colony-stimulating factor-1 (CSF-1/M-C SF)." Acta Med Biol. 44(1). 1-11 (1996)
• [文献書誌] Yamamoto T,Naito M,et al.: "Repopulation of murine Kupffer cells after intravenous administration of liposome-encapsulated dichloromethylene diphosphonate." Am J Pathol. 149(4). 1271-1286 (1996)
• [文献書誌] Naito M,Nagai H,et al.: "Liposome-encapsulated dichloromethylene diphosphonate induces macrophage apoptosis in vivo and in vitro." J Leukoc Biol. 60(3). 337-344 (1996)
• [文献書誌] Umeda S,Takahashi K,et al.: "Effects of macrophage colony-stimulating factor (M-CSF) on macrophages and related cell population in osteopetrosis (op) mouse defective in production of functonal M-CSF protein." Am J Pathol. 149(2). 559-574 (1996)