血管平滑筋細胞由来副甲状腺関連ペプタイド発現の分子病態の解明

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670256
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 関根 一郎 長崎大学, 医学部, 教授 (60039922)
• 研究分担者: 大津留 晶 長崎大学, 医学部, 助手 (00233198) ; 七條 和子 長崎大学, 医学部, 助手 (90136656) ; 伊東 正博 長崎大学, 医学部, 助教授 (30184691)
• キーワード: PTHrP / 血管平滑筋細胞 / 内皮細胞 / PTH / PTHrP受容体 / 動脈硬化 / 再狭窄 / 石灰化 / 血管新生

研究概要

(1)血管障害性動脈硬化に伴う血管リモデリング進展過程で、内膜肥厚・増生にともない著名な血管平滑筋由来副甲状腺ホルモン関連ペプタイド(PTHrP)の発現増加と同受容体のdown-regulationを認めた。PTHrPは血管平滑筋細胞の増殖・分化・運動能に関係することが推測された(Ozeki K et al. Arterioscl Thromb Vascul Biol 16:565-575 1996)。さらにPTHrPの血管拡張作用や平滑筋増殖抑制作用は、血管内皮を介するという仮説で研究を展開している。
(2)内因性及び外因性PTHrP作用の相違の細胞レベルでの解析したところ、外因性投与ではPTHとPTHrPの差異は認めなかったが、内因性のPTHrPの発現をコントロールすると細胞特異的な反応が認められた(Tsukazaki T et al. J Endocrinol 150:359-368 1996, Motomura K et al. Endocrine J 43:527,535 1996)。とくにPTHrP発現骨芽細胞のin vivoにおける実験では細胞外マトリックスの石灰化を認め、動脈硬化性病変に伴う血管の石灰化の機序との関連が示唆された。
(3)腫瘍のangiogenesisに対しPTHrPが血管内皮に働きかけて、血管新生に働くことが示唆された(Akino K et al. Cancer Res 56:77-86 1996)。
(4)慢性関節リュウマチでは滑膜のMyofibroblast様の細胞において著しいPTHrPの発現増加が認められ、関節周囲の骨・軟骨破壊への関与が示唆された(Okano K et al. Br J Rheumatol 35:1056-1062 1996)。

研究成果

• [文献書誌] Ozeki K et al: "Evidence thet implicates the parathyroid hormone-related peptide in vascular stenosis." Arterioscl Thromb Vascul Biol. 16. 565-575 (1996)
• [文献書誌] Tsukazaki T et al: "Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) action in rat articular chondrocytes : comparison of PTH(1-34),PTHrP(1-34),(1-141),(100-114), and antisense oligonucleotides" J Endocrinol. 150. 359-368 (1996)
• [文献書誌] Motomura K et al: "Osteogenic action of parathyroid hormone-related pepgtide (1-141) in rat ROS cells." Endocrine J. 43. 527-535 (1996)
• [文献書誌] Akino K et al: "Antisense inhibition of parathyroid hormone-related-peptide gene expression reduces malignant rat pituitary tumor progression and metastases." Cancer Res. 56. 77-86 (1996)
• [文献書誌] Okano et al: "Parathyroid hormone-related peptide in synovial fluid is a novel marker of disease activity in rheumatoid arthritis." Br J Rheumatol. 35. 1056-1062 (1996)
• [文献書誌] Nakayama et al: "Expression of the Ets-1 proto-oncogene correlated with tumor invasion in human gastric carcinoma." Am J Pathol. 149. 1931-1939 (1996)
• [文献書誌] Yamashita S et al: "Oncogensesis and Molecular Biology on Pituitary Tumors" ed.by Melmed S,Front Horm Res,Basel,karger, 18 (1996)