| 研究概要 |
慢性関節リウマチ(RA)の特徴的病変は滑膜増殖と骨破壊といえる。RA滑膜炎局所ではサイトカインやケミカルメディエーター、蛋白分解酵素が産生されており、破骨細胞の誘導、活性化や骨、軟骨基質の融解により骨破壊と関連すると考えられている。しかし、RAの炎症性肉芽(パンヌス)が骨を破壊する機序は不明で、また滑膜炎が周囲の骨髄や骨組織におよぼす影響についても明らかでない。今回、骨髄細胞培養系でサイトカイン等の活性物質非存在下で、骨髄液を添加することによりin vitroで骨吸収活性を定量的に評価する系が確立できた。この実験系からアジュバント関節炎モデルでは、骨髄培養で前骨芽細胞の減少、破骨細胞形成亢進がみられ、この骨形成一骨吸収連鎖不均衡の一因として骨髄で増加しているIL-1等のサイトカインの重要性が示唆された。一方、関節炎に伴う骨破壊や骨量減少の治療として、サイトカインを直接抑制する可能性が考えられる。IL-1とTNFαはRAにおける滑膜増殖や骨破壊に重要な役割を果たしていると考えられる。IL-1抑制療法の一つとして、ヒトtype IIL-1RのIL-1結合部位を同定し、IL-1と特異的に結合しin vivo,in vitroでIL-1の作用を抑制する8つのアミノ酸からなるペプチド(IL-1 binding peptide:IL-1BP)を開発した。本研究で実験的関節炎動物にみられる骨髄の骨形成能低下や骨吸収能活性亢進状態がIL-1BP治療により改善し、骨髄液中の破骨細胞誘導因子の抑制もみられた事からは,IL-1BPがRAにみられる骨量低下に有効である可能性が示唆される。また、同様に21個のアミノ酸からなるペプチドがTNFαと結合することを見いだし、その骨吸収抑制作用、関節炎抑制作用について検討中である。一方、破骨細胞様細胞がRAのパンヌス-骨接合部や急速破壊型股関節症の肉芽種組織中にみられることが注目されている。今回、滑膜細胞を特殊なsurface上で培養することにより、形態学的、機能的に破骨細胞と同じ特性を持つ細胞がin vitroで形成でき、今後、骨破壊の機序や治療法の研究に有効と考えられる。
|
