| 研究概要 |
我々はこれまで、単純ヘルペスウイルスI型(HSV-I)をターゲットとして、アンチセンスDNAを合成してきて、スプライシングのある限局した部分をターゲットとした場合にのみ、高い抗ヘルペス活性を認めてきた。そのメカニズムとして、スプライシングに必要な高次構造を崩すことにより高い抗ヘルペス活性を示すことを認めている。しかしながら、例外として、配列の中にGXGGG (X=A,T,C,G)を含む時には、アンチセンス配列を含まない場合にも、高い抗ヘルペス活性を認めた。ひとつの要因として、フォスフォロチオエート型オリゴヌクレオチド(S-ODN)の有する蛋白結合性に着目した。フォスフォロチオエート型オリゴヌクレオチドは血清蛋白との結合率は86.6%と天然型ODN(D-ODN)が21.6%に比べ高かった。また、ウイルスそのものとの結合率も、D-ODNが5%以下であるのに比べ、S-ODNは約50%がウイルスと結合した。そこで、S-ODNの抗ヘルペス活性のメカニズムの一つにウイルスの吸着阻害が考えれらた。ウイルス吸着阻害を検討すると、S-ODNでは、感染の初期にウイルスの吸着阻害が認められた。この吸着阻害がS-ODNの高次構造と関連があるものとみられ、CDスペクトラムを検討したところ、4重鎖構造を示唆するパターンが得られたが明確ではなかった。
さらに、カチオン性リポソームによる活性増強を試みたところ、D-ODNによる活性増強は認められたものの、S-ODNでは活性の増強は認められなかった。この一因として、S-ODNの蛋白結合性、高次構造がむしろ、カチオン性リポソームの効果を阻害しているものと思われた。アンチセンス医薬品の第1号が発売されたのは、画期的なことであるが、連続したG配列を含む場合には、アンチセンス以外のメカニズムが存在することにも留意すべきであろう。
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