大腸癌における発癌機構及びウルソデオキシコール酸の発癌促進予防効果発現機序解明

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670555
• 研究機関: 筑波大学
• 研究代表者: 松崎 靖司 筑波大学, 臨床医学系, 講師 (50209532)
• キーワード: 大腸癌 / chemoprevention / アラキドン酸カスケード / ursodeoxycholic acid (UDCA) / aberrant crypt foci (ACF) / II型フォスフォリパーゼA_2

研究概要

動物実験モデルならびに培養細胞を用い、ウルソデオキシコール酸(UDCA)の経口投与に際して起こるアラキドン酸(AA)代謝への影響を主としてII型ホスリパーゼA_2(PLA_2)に対する影響を明らかにし、大腸癌発癌に対する抑制機序を解明することを目的として検討を行った。
【方法】(1):アゾキシメタン(AOM)誘発ラット大腸発癌モデルに対し、UDCA混餌食を摂取させ、発癌物質投与後12週までの大腸粘膜中のaberrant crypt foci(ACF)の発生頻度を経時的に検討し、さらにAAカスケードとの関わりに着目し検討を行った。(2):UDCAにII型PLA_2発現を抑制させる直接的な作用があるか否かを検討するためにHepG2細胞を用いた基礎的な検討を行った。
【結果及び考察】AOM誘発ラット大腸発癌モデルにおいて、UDCAの経口投与はACF数の低下をもたらした。これは大腸発癌の比較的早期でのUDCAによる発癌抑制の可能性を示唆するものであった。発癌物質投与後の大腸組織における早期のPGが増加しており、他の律速酵素mRNA発現との比較から、II型PLA_2の発現増強によるAA遊離の亢進がこれに関与していると考えられた。さらにUDCAの経口投与により、発癌物質投与後の大腸組織における一過性の急激なII型PLA_2の発現増強が減弱していた。また、HepG2細胞を用いたin vitro実験系において、IL-6,TNF-α添加によりII型PLA_2が誘導され、この誘導はUDCAの添加によりmRNAレベルから抑制された。デキサメタゾンのII型PLA_2抑制効果に対してUDCAは相加的に働き、UDCAの作用機序として、GRを介した作用以外の機序が存在することが示唆された。【総括】今後II型PLA_2の大腸癌発癌における役割についての解明と、さらにUDCAをはじめとする胆汁酸のII型PLA_2発現に対する制御機構について検討が必要であろう。

研究成果

• [文献書誌] Matsuzaki Y, et al.: "Clinical significance of serum total bile acids and indocyanine green test for the estimation of plasma free etoposide ratio in anicteric hepatocellular carcinoma." Hepatology Res.9. 113-123 (1997)
• [文献書誌] Matsuzaki Y, et al.: "HBV genome integration and genetic instability in HBsAg-negative and anti-HCV-positive hepatocellular carcinoma in Japan." Cancer Letters. 119. 57-61 (1997)
• [文献書誌] Matsuzaki Y, et al.: "Effect of cholestasis on regulation of cAMP synthesis by glucagon and bile acids in isolated hepatocytes." Am J Physiol. 273. G164-G174 (1997)
• [文献書誌] Matsuzaki Y, et al.: "The usefulness of proton irradiation for hepatocellular carcinoma : present status and future prospects" Progress in Hepatology. 3. 117-132 (1997)
• [文献書誌] Bouscarel B. et al.: "Changes in G protein expresion account for impaired modulation of hepatic cAMP formation after bile duct ligation." Am J Physiol. (in press). (1998)
• [文献書誌] Chiba T, et al.: "The role of previous hepatitis B virus infection and heavy smoking in hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma." Am J Gastroenterol. 91. 1195-1203 (1996)