| 研究概要 |
レチノイドによる肝発癌抑制をテーマとして、一貫して研究を進めてきた。その結果、肝癌根治療法後の二次発癌を有意に抑制できることを1996年に発表し得た(N Engl J Med 334:1561-1567,1996)。またその作用機序は、分化誘導とアポトーシス誘導によるものであり、前者は核レチノイドX受容体を介するものであることを従来明らかにしていた。本年度の重要な成績は、以下の2点である。
1 臨床成績のさらに詳細な検討により、非環式レチノイドがαフェト蛋白L3分画の産生を特徴とする特定のクローンを除去(clonal deletion)あるいは発生抑制(clonal inhibition)することを見出した(Clin Cancer Res 3:727-731,1997)。これは、先に明らかにしていた培養細胞株でのレチノイドの作用機序(αフェト蛋白mRNA発現の抑制)が、実際ヒトでも起こったことを示す極めて重要な知見である。
2 非環式レチノイドの責任受容体である核レチノイドXレセプター(RXR)のプロセッシングに肝癌組織では変異を来していること(Mol Cell Endocrinol 121:179-190,1996)、変異の部位はAドメイン、Eドメイン各一カ所と考えられること(Biochem Biophys Res Commun 225:946-951,1996)を1996年度に見出した。この知見は、変異を来したRXRという分子を標的として、そのリガンドである非環式レチノイドを用いるという、大きな発癌予防の戦略を支持するものとして、極めて重要である。現在、RXRのプロセッシング異常の原因について、DNA変異、スプライシング異常の両面から解析を進めている。
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