分子生物学的手法によるC型慢性肝疾患におけるウィルス増殖と肝発癌機構の解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670585
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 笠原 彰紀 大阪大学, 医学部, 助手 (70214286)
• 研究分担者: 三田 英治 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 片山 和宏 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 佐々木 裕 大阪大学, 医学部, 助手 (70235282)
• キーワード: C型肝炎 / 肝細胞癌 / アポトーシス / Fas抗原 / B7-1 / テロメラーゼ

研究概要

C型慢性肝炎に対するインターフェロン治療後の発癌に寄与する項目はインターフェロン治療無効例、高年齢、男性(これはインターフェロン治療後の発癌のHigh risk groupと考えられる)で、インターフェロン治療にてトランスアミナーゼの正常化が認められる再燃例では肝細胞癌併発率が有意に低率であることを我々は1022例における検討で明らかにした。以上より、C型慢性肝疾患における発癌には、HCV RNAの発現が慢性肝炎肝組織のみならず肝癌細胞にも認められることを我々が明らかにしたようにHCVの直接的な関与も否定できないが、癌遺伝子、癌抑制遺伝子の異常の蓄積、genetic instabilityの関与が重要と考えられる。また、C型慢性肝炎に対するインターフェロン治療にてHCVの排除を目指すのみならず、一時的にでもトランスアミナーゼの正常化を来すことができれば、来るべき肝発癌を阻止するという目標を達成しうると考えられる。
癌細胞では一般的にapoptosisが抑制されていると考えられているが、肝癌細胞においてはその詳細は未だ不明である。我々の肝細胞癌における検討でもFas抗原、Bcl-2 familyの発現の亢進は認められなかった。他方、我々はヒト肝癌細胞株におけるB7-1(CD80)遺伝子導入が腫瘍特異的細胞障害性T細胞を誘導し、進行肝癌に対する遺伝子治療への応用の可能性を示唆するとともに、ヒト肝癌細胞株においてhammerhead ribozymeがテロメラーゼ活性を抑制し、不死化細胞、癌細胞に対する新しい治療法となりうることを明らかにした。これらin vitroにおける研究成果は、新しい制癌手法の開発につながるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Mochizuki K,et al: "Fas antigen expression in liver tissues of patients with chronic hepatitis B." J Hepatol. 24. 1-7 (1996)
• [文献書誌] Yuki N,et al: "Quantitative analysis of antibody to hepatitis C virus envelope 2 glycoprotein in patients with chronic hepatitis C virus Infection." Hepatology. 23. 947-952 (1996)
• [文献書誌] Kanazawa Y,et al: "Hammerhead ribozyme-mediated inhibition of telomerase activity in extracts of human hepatocellular carcinoma cells." Biochem Biophys Res Commun. 225. 570-576 (1996)
• [文献書誌] Kanto T,et al: "Low expression of erythrocyte complement receptor type 1 in chronic hepatitis C patients." J Med Virol. 50. 126-134 (1996)
• [文献書誌] Hagiwara H,et al: "Long-term biochemical and virological response to natural interferon-alfa in patients with chronic hepatitis C." Dig Dis Sci. 41. 1001-1007 (1996)
• [文献書誌] Kasahara A,et al: "Circulating matrix metalloproteinase-2 and tissue inhibitor of metalloproteinase-1 as serum markers of fibrosis in patients with chronic hepatitis C. Relationship to interferon response." J Hepatol. 25(in press). (1996)