| 研究概要 |
ドパミン(DA),L-DOPA,6-hydroxydipamine(6-OHDA)などのDA系薬剤と金属イオンとによるフリーラジカル傷害の解析から,Parkinson病などの緩徐進行性神経変性の機序の解明を目的とする.
1.DAやL-DOPAと鉄イオン,過酸化水素の3者を反応させると,反応開始直後から強い濃緑色の発色がみられ,一方,6-OHDAの場合には自己酸化による淡い黄褐色の発色がみられた.
2.DAとL-DOPAはFe(II)によるDNA損傷をin vitroで著しく促進させた.また,高濃度のCu(II)とDA系薬剤の共存はDNA損傷を惹起した.また,Zn(II)と過酸化水素のみではDNA損傷を惹起しないが,6-OHDAが存在するとDNA損傷を惹起した.Al(III)はそれ自身でDNA損傷を惹起した.
3.Fe(II)と過酸化水素によるFenton反応では大量の水酸化ラジカル(HO・)が発生した.Zn(II)の場合に6-OHDAが共存したときのみにFe(II)場合に匹敵するHO・の発生がみられ,上述のDNA損傷がHO・によるものと考えられた.一方,Cu(II),Al(III)によっても著しいDNA損傷が発生するが,それに対応するHO・の発生はみられず,Fe(II)とは異なった機序でDNA損傷をもたらすものと考えられた.
4.NOラジカル消去活性を定量できる新規測定法を確立し,DA agonistがNOラジカルを消去し,この作用がDA agonistの神経保護作用の一端である可能性を明らかにした.今回新たに開発したNOラジカル消去活性の定量法はNOラジカル消去能をもつ薬剤のスクリーニングに有用だと考えられる.
5.培養神経細胞およびグリア細胞で,6-OHDAあるいは過酸化水素の添加後の細胞生存率は,ともに薬剤の濃度および処置時間依存的に低下した.しかし,グリア細胞は神経細胞に比べて両者に対する抵抗性が高く,特に過酸化水素に対しては高濃度においてもかなりの生存率が認められた.
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