脳梗塞Therapeutic Windowの実験的検討

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670725
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 慶応義塾大学
• 研究代表者: 田中 耕太郎 慶應義塾大学, 医学部, 専任講師 (90129528)
• 研究分担者: 永田 栄一郎 慶應義塾大学, 医学部, 助手 (00255457)
• キーワード: 脳梗塞 / 能虚血 / therapeutic window / 脳血流量

研究概要

本年度は、ヒトの脳梗塞の病態により近い動物モデルである、ラット中大脳動脈閉塞モデルで、虚血持続時間、局所脳血流量(ICBF)減少の程度と細胞質小胞体へのCa^<2+>取り込み能、セカンドメッセンジャー系として重要なcyclic AMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)のcylcic AMP結合能を検討した。
中大脳動脈閉塞5時間では、ICBF<20ml/100g/min以下の重度虚血部位では、Ca^<2+>-ATPase活性による小胞体へのCa^<2+>取り込みは有意に低下していた。また、inositol 1,4,5-trisphosphate(IP3)による小胞体からのCa^<2+>放出能は、IP3受容体のIP3結合能が保たれているにも関わらず、尾状核-被殻で明らかに低下していた。また、PKAのcyclic AMP結合能も、Western blotによる検討でPKA蛋白は維持されているにも関わらず、ICBF<20ml/100g/min以下の重度虚血部位で有意に低下していた。これらのことは、虚血5時間の時点では、ICBF20ml/100g/min以下の領域は細胞内諸機能の重度な障害を受けていることを示している。なお、虚血3時間では、上記障害は、ICBFが7-10ml/100g/min以下の領域でのみ、限局的に認められた。以上より細胞内Ca^<2+>調節機構やセカンドメッセンジャ系の障害は虚血3時間以降5時間までにかなり進行するので、脳梗塞治療の有効な時間域は発症3時間以内であると考えられる。現在再灌流モデルで実験を継続中である。

研究成果

• [文献書誌] KORTARO TANAKA et al.: "Calcineurin inhibitor FK506 prevents reduction in the binding capacity of cyclic AMP-dependent protein Knase in i chemic herbil brain." Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism. 17・4. 412-420 (1997)
• [文献書誌] 野崎博之,田中耕太郎ら: "砂ネズミ一側総頚動脈結紮モデルにおける小脳半球血流量の経時的検討" 脈管学. 37・5. 247-255 (1997)
• [文献書誌] HIROYUKI NOZAKI et al.: "Rapid reduction in ryanodine binding of hippocompus CAI in cerehral ischemia." Keio Journal of Medicine. 46・2. 85-89 (1997)
• [文献書誌] KORTARO TANAKA et al.: "Acute ischemic vulnerability of PKA in the dendritic subfielclc of the hippocampus CAI." Neuroreport. 8・11. 2423-2428 (1997)
• [文献書誌] KORTARO TANAKA et al.: "Fmmunohistochemical detection of nitrofyrosine in postischemic cerebral cortox in gerbil." Neuroscience Letters. 235・1. 85-88 (1997)
• [文献書誌] HIROYUKI NOZAKI et al.: "Binding capacity of FK506 binding protein after 2-hours hemispheric iscliemia in gerhil brain." Brain Research. 781・1. 1-7 (1998)