遺伝性ペルオキシソーム欠損症の病因解明と遺伝子治療の基礎的検討に関する研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670870
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 下澤 伸行 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (00240797)
• キーワード: ペルオキシソーム / Zellweger症候群 / CHO細胞 / 酵母

研究概要

遺伝性ペルオキシソーム病は先天的なペルオキシソームの欠損に基づく常染色体劣性の代謝異常症で脳肝腎に重篤な障害を来して生後早期に死亡するが、有効な治療法は存在しない。本症は10個の遺伝的相補性群に分類され、それぞれの病因遺伝子については1992年に本研究者らがCHO変異細胞から単離されたペルオキシソーム形成因子1(PAF-1)がF群の病因であることを明らかにして以来、いくつかの群で明らかになっている。本研究では姫路工業大学理学部大隅隆教授、九州大学理学部藤木幸夫教授との共同でペルオキシソーム欠損症の成因の解明について以下の成果を上げた。
1.C群の病因であるヒトPAF-2cDNAをクローニングし、日本人患者解析にて1塩基挿入と3種類のexon skippingの変異を同定した。さらにPAF-2遺伝子のゲノム構造を明らかにするとともにヒト染色体上、6p21.1に座位することを明らかにした。
2.F群患者のうち重症のZellweger症候群では既にPAF-1上、2カ所のナンセンス変異を同定していたが、最も軽症の乳児型Refsum病患者の変異部位を同定し得た。患者は既知のナンセンス変異と新しいミスセンス変異のcompound heterozygoteであった。
3.新しくペルオキシソーム欠損CHO変異細胞を分離し、これまでに5種類の人と同じ相補性群と数種類の人とは異なる群が存在することを明らかにしており現在、その相補遺伝子について検討中である。
4.酵母のペルオキシソーム形成遺伝子は既に10数種類単離されており、その人homologをcDNAのdata baseから単離して、病因遺伝子の可能性を検討している。

研究成果

• [文献書誌] T.Tsukanoto,N.Shimozawa et al: "Peroxisome assembly factar-2,a putative ATPase cloned by tunctioral complementation on a peroxisome-deficient mammalian cell mutant" Nature Genetics. 11. 395-401 (1995)
• [文献書誌] S.Fukuda,N.Shimozawa,et al: "Human peroxisome assembly factor-2 (PAF-2) : A gene responsible for group C peroxisome biogenesis disorders in humans" Am J Hum Genet. 59. 1210-1220 (1996)
• [文献書誌] N.Shimozawa,et al: "Correction by gene expression of biochemical abnormalities in fibroblasts from Zellweger patients" Pediatric Research. 39. 812-815 (1996)
• [文献書誌] Y.Suzuki,N.Shimozawa et al: "Incidence of pevoxisomal disorders in Japan" Jpn J Hom Genet. 41. 167-175 (1996)
• [文献書誌] Y.Suzuki,N.Shimozawa et al: "Trial of docosahexaenoic acid supplementation on a Japanese patient with a peroxisome biogenesis defect" Acta Paediatrica Japonica. 38. 520-523 (1996)
• [文献書誌] N.Shimozawa,et al: "A novel mutation,R125X in peroxisome assembly factor-1 responsible for Zellweger syndrome" Human Mutation. (in press). (1997)