遺伝性ペルオキシソーム欠損症の病因解明と遺伝子治療の基礎的検討に関する研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670870
• 研究機関: 岐阜大学
• 研究代表者: 下澤 伸行 岐阜大学, 医学部・附属病院, 講師 (00240797)
• キーワード: ペルオキシソーム / Zellweger症候群 / CHO細胞 / 酵母 / 温度感受性

研究概要

遺伝性ペルオキシソーム病は先天的なペルオキシソームの欠損に基づく常染色体劣性の代謝異常症で臨床的には脳肝腎に重篤な障害を来して生後早期に死亡するZellweger症候群から成人まで生存する乳児型Refsum病まで多岐にわたる。遺伝的には複数の相補性群に分類されており、これまでにCHO細胞や酵母のペルオキシソーム欠損変異細胞を用いていくつかの群でその病因遺伝子が解明されている。本研究では姫路工業大学理学部大隈隆教授、九州大学理学部藤木幸夫教授、アムステルダム大学RJA Wanders教授との共同でペルオキシソーム欠損症の成因ならびに発症機構の解明について以下の成果を挙げた。
1.欧州各地のペルオキシソーム欠損症患者の線維芽細胞を集積し、新たに2つの相補性群を同定し、ヒトペルオキシソーム欠損症がRhizomelic chondrodysplasia punctataを含めて13群に分類されることを明らかにした。
2.CHO変異細胞を用いて2つの群の病因遺伝子(E群と3群)を機能的にクローニングして患者での遺伝子変異部位を明らかにした。
3.病因遺伝子が解明された6つの群ではペルオキシソーム蛋白の局在化に異常をきたしてペルオキシソームの形成が障害されると考えられているが、残りのうち3つの群ではペルオキシソーム膜蛋白の遺残物(ghost peroxisome)が存在しないことより膜蛋白の合成に異常をきたしている可能性を明らかにした。
4.軽症型のペルオキシソーム欠損症患者細胞において低温度培養下でペルオキシソーム機能が回復することを明らかにし、遺伝子レベルでも温度感受性変異が存在することを解明し、さらにこの現象が患者の重症度と相関することを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] Y.Takahashi, N.Shimozawa et al.: "Epilepsy in Peroxisomal Diseases." Epilepsia. 38. 182-188 (1997)
• [文献書誌] K.Okumoto, N.Shimozawa et al.: "Isolation and Charactorization of Peroxisome・Deficient Chinese Hamster Overy Cell Mutants Representing Human Complementation Group III" Experimental Cell Research. 233. 11-20 (1997)
• [文献書誌] K.Tateishi, N.Shimozawa et al.: "Newly identitied Chinese hamster ovary cell mutants detective in peroxisome biogenesis represent two novel complementation groups in mammals" European J Cell Biology. 73. 352-359 (1997)
• [文献書誌] Y.Suzuki, N.Shimozawa et al.: "D-3-Hydroxyacyl-CoA Dehydratase/D-3-Hydroxyacyl CoA Dehydrogenase Bifunctional Protein Deticiency:A Newly Identitied Peroxisomal Disorder" Am.J.Hom.Genet. 61. 1153-1162 (1997)
• [文献書誌] N.Shimozawa et al.: "A Nobel Mutation,R125X in Peroxisone Assembly Factor-1 Responsble for Zellweger Syndrome" Human Multation. Supplement 1. S134-S136 (1998)
• [文献書誌] N.Shimozawa et al.: "Peroxisome Biogenesis Disorders:Identification of a New Complementation Group Distinct from Peroxisome Deficient CHO mutants and not Complemented by Human PEX13" Biochemical and Biophysical Research Communications. (in press).