先天性黄疸の遺伝子治療に関する基礎研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08670878
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 滋賀医科大学
• 研究代表者: 佐藤 浩 滋賀医科大学, 医学部, 助教授 (90090430)
• 研究分担者: 山本 和雄 滋賀医科大学, 医学部, 医員
• キーワード: 黄疸 / 遺伝子 / ビリルビン / クリグラー・ナジャー症候群 / ギルバ-ト症候群 / 遺伝子治療

研究概要

先天性黄疸の遺伝子治療に向けての基礎実験として今年度は下記の研究実績が得られた。
(1)軽い先天性黄疸をしめすGilbert症候群の患者の遺伝子解析した。本症候群の原因としてビリルビン-UDP-グルクロン酸転移酵素のアミノ酸置換を引き起こす(ミスセンス)変異によるによる患者と、転写領域の変異により酵素発現量が低下して発症する患者の2種類が存在することがわかった。またミスセンス変異の患者にはホモとヘテロ接合体の患者がともに存在し、優性と劣性の遺伝をするGilbert's患者が存在することが証明された。
(2)中程度の先天性黄疸をしめすCrigler-Najjar症候群II型の患者はこれまですべてミスセンス変異のホモ接合体であった。われわれはアミノ酸鎖が一部分合成できなくなる(ナンセンス)変異のヘテロ接合体である患者をあらたに見い出した。この変異遺伝子の培養細胞による発現実験から、ビリルビン-UDP-グルクロン酸転移酵素がサブユニット構造(4量体)を形成していることが示唆された。
(3)これまでビリルビン-UDP-グルクロン酸転移酵素の異常によるCrigler-Najjar症候群とGilbert症候群では遺伝様式が不明とされてきたが、今回のわれわれの研究から1つの遺伝子の変異で発症する疾患にも関わらず、優性と劣性の患者が存在するがわかった。さらにその分子レベルでの仕組についてもモデルを提出できた。Gilbert症候群にミスセンス変異のホモ接合体の患者がいることが明らかになったが、この事実から、非常に稀なCrigler-Najjar症候群と数%の高い頻度でみとめられるGilbert症候群が何故一つの遺伝子の突然変異から生じるのかも明らかとなった。

研究成果

• [文献書誌] Sato H,Adachi Y,Koiwai O: "The genetic basis of Gilbert's syndrome." Lancet. 347. 557-558 (1996)
• [文献書誌] Koiwai O,Aono S,Adachi Y,Kamisako T,Yasui Y,Nishizawa M,Sato H: "Crigler-Najjar syndrome type II is inherited both as a dominant and as a recessive trait." Hum Mol Genet. 5. 645-647 (1996)
• [文献書誌] Adachi Y,KAmisako T,Koiwai O,Yamamoto K,Sato H: "Genetic background of constitutional unconjugated hyperbilirubinemia." Int.Hepatol.Commun.5. 297-307 (1996)
• [文献書誌] 佐藤浩、添田陽子、佐藤譲、土井田幸郎: "遺伝子黄疸-Crigler-Najjar症候群とGilbert症候群-の遺伝子解析" ポルフィリン. 5. 177-184 (1996)