細胞内カルシウムの新規調節因子環状ADPリボースの脳における 代謝と機能

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08671123
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 高橋 勝宣 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第3部, 室長 (40183850)
• 研究分担者: 西川 徹 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第3部, 部長 (00198441)
• キーワード: 環状ADPリボース / 脳 / CD38

研究概要

細胞内Ca^<2+>濃度を制御しうる環状ADPリボース(cADPR)の脳機能における役割を明らかにすることを目的とし、本年度は、ラットを用いて脳内cADPRの局在や代謝に関する基礎検討を中心に行った。私たちが確立したcADPRのラジオイムノアッセイ(RIA)法を用いて、cADPRのラット脳内の分布を調べたところ、大脳皮質、海馬、線条体、中脳、小脳、橋、延髄、脊髄の各部にcADPRが一様に存在している(150-200pmol/g tissue)ことが判った。この脳組織のcADPR量は肝臓などの様々な抹消組織(20-50pmol/g tissue)に較べて3-5倍多く、cADPRの脳組織での重要性がうかがえる。またラット大脳皮質を細胞膜、細胞質、シナプトゾーム分画等に分画すると、大脳皮質cADPRの約40%がシナプトゾーム分画に回収された。これらのことより、cADPRが神経伝達物質である可能性も考えられた。またヒト死後脳のcADPR量は齧歯類の脳内含量より数倍高い傾向が見られた。これについては現在詳細な検討を行っている。cADPRの代謝に関する基礎研究として、弱いながらもcADPRの合成活性を示すヒト細胞表面抗原CD38にZn^<2+>を添加すると、その合成活性約4倍に増加することを見出した。本年度の結果を踏まえてさらに基礎研究を進めるとともに、cADPRが神経伝達物質である可能性の検討やヒトの精神神経疾患患者(アルツハイマー病、精神分裂病)とcADPRとの関連を調べる予定である。

研究成果

• [文献書誌] H.Iwama,K.Takahashi,S.Kure,F.Hayashi,K.Tada,et al.: "Depletion of cerebral D-serine in non-ketotic hyperglycinemia : possible involvement of glycine cleavage system in control of endogenous D-serine" Biochem.Biophys.Res.Commun.in press.
• [文献書誌] I.Kukimoto,S.Hoshino,K.Kontani,K.Inageda,H.Nishina,K.Takahashi: "Stimulation of ADP-ribosyl cyclase activity of the cell surface antigen CD38 by zinc ions resulting from inhibition of its NAD+ glycohydrolase activity" Eur.J.Biochem.239. 177-182 (1996)
• [文献書誌] K.Takahashi,I.Kukimoto,K.Tokita,K.Inageda,S.Inoue,K.kontani: "Accumulation of cyclic ADP-ribose mesured by a specific radioimmunoassay in differentiated human leukemic HL-60 cells with all-trans-retinoic acid" FEBS Lett.371. 204-208 (1995)
• [文献書誌] T.Wada,K.Inageda,K.Aritomo,H.Nishina,K.Takahashi,T.Katada: "Structural characterization of cyclic ADP-ribose by NMR spectroscopy" Nucleosides and Nucleotides. 14. 1301-1314 (1995)
• [文献書誌] K.Inageda,K.Takahashi,K.Tokita,H.Nishina,Y.Kanaho,I.Kukimoto,: "Enzyme property of Aplysia ADP-ribosyl cyclase : Comparison with NAD glycohydrolase of CD38 antigen" J.Biochem.117. 125-131 (1995)
• [文献書誌] 堅田利明,紺谷圏二,柊元巌,井上晋一,星野真一,櫨木修,高橋勝宣,仁科博史: "シグナル伝達系におけるNAD+代謝酵素とサイクリックADPリボース" 日薬理誌. 106 suppl.1. 45P-49P (1995)