精神分裂症症状の発現に関与する神経回路異常の分子生物学的研究

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08671124
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 国立精神・神経センター
• 研究代表者: 西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第3部, 部長 (00198441)
• 研究分担者: 高橋 勝宣 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第3部, 室長 (40183850)
• キーワード: methamphetamine / cocaine / 逆耐性現象 / 精神分裂病 / tissue plasminogen activator mRNA / in situ hybridization / 前頭葉皮質 / 梨状葉皮質

研究概要

精神分裂病(分裂病)様症状を引き起こすアンフェタミン類(amphetamine,methamphetamine(MAP))、cocaineなどを反復投与したヒトおよび動物では、これらの薬物に対する感受性が亢進し、精神症状や異常行動が生じ易い状態が長期持続するようになるため(逆耐性現象)、分裂病の再熱のモデルと考えられている。そこで本研究では、分裂病の病態を解明するため、このような逆耐性現象に関与する神経回路の変化とその分子機構を解析している。逆耐性現象は脳組織の破壊を伴わないことから、脳の可塑性に基づく変化と推測される。本年度は、MAP、cocaineなどを投与したラットの脳で、海馬の長期増強、小脳の運動学習などの可塑性と関連する現象に伴って誘導されるtissue plasminogen activator(TPA)遺伝子の発現変化を、in situ hybridization法を用いて調べた。TPAmRNAはMAP投与後、3時間をpeakとして背内側前頭葉皮質、無顆粒島皮質および梨状葉皮質の一部の細胞に一過性に発現した。MAPと同様に逆耐性現象を引き起こすcocaineおよびnomifensineの投与によっても、類似したTPAmRNAの脳内発現の変化が観察された。一方、逆耐性現象の成立を阻害するドーパミン受容体遮断薬のhaloperidolあるいはSCH23390を前処置すると、MAPによる大脳皮質のTPAmRNAの発現が抑制され、MAPやcocaine投与後のTPAmRNAの発現誘導には、ドーパミン伝達の亢進が関与することが示唆された。MAPによってTPAmRNAが誘導される細胞は、神経細胞特異的マーカーであるneuron specific enolase(NSE)に対する抗体により染色された。さらに、fluorogoldを用いたニューロンの逆行性標識法とin situ hybridization法を併用することにより、これらの細胞は、大脳皮質から線条体や側坐核に投射するものが多いことがわかった。以上の結果は、逆耐性形成の初期過程に、このようなTPAmRNAを発現する投射ニューロンの変化が関係することを示唆している。

研究成果

• [文献書誌] Nishijima K,Kashiwa A,Hashimoto A,Iwama H,Umino A and Nishikawa T :"Differential effects of phencyclidine and methamphetamine on dopamine metabolism in rat medial frontal cortex and striatum as revealed by in vivo dialysis." Synapse. 22. 304-312 (1996)
• [文献書誌] Yoshida Y,Umino A,Takahashi K and Nishikawa T :"Evidence for N-methyl-D-aspartate receptor-mediated increse in norepinephrine utilization in the prefrontal coerex of unanesthetized rats." Brain Res.744. 156-160 (1997)
• [文献書誌] Iwama H,Takahashi K,Kure S,Hayashi F,Narisawa K,Tada K,Mizoguchi M,Takashima S,Tomita U and Nishikawa T :"Depletion of cerebral D-serine in non-ketotic hyperglycinemia : possible involvement of glycine cleavage system in control of endogeneous D-serine" Biochem Biophy.Res Commun,. (in press).
• [文献書誌] 西川徹: "GABA系「躁うつ病-mood disorders」薬理・生化学" Clinical Neuroscience. 14. 404-407 (1996)
• [文献書誌] 西川徹: "D-SerineとNMDA受容体" 神経精神薬理. 18. 955-958 (1996)
• [文献書誌] 西川徹: "精神疾患とシナプス「シナプス」" Clinical Neuroscience. 14. 955-958 (1996)