| 研究課題/領域番号 |
08671124
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 補助金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
精神神経科学
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| 研究機関 | 国立精神・神経センター |
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研究代表者 |
西川 徹 国立精神・神経センター, 神経研究所・疾病研究第三部, 部長 (00198441)
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| 研究分担者 |
高橋 勝宣 国立精神, 神経センター・神経研究所・疾病研究第三部, 室長 (40183850)
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| 研究期間 (年度) |
1996 – 1997
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| キーワード | 精神分裂病(分裂病) / methanphetamine / NMDA受容体チャンネル / 逆耐性現象 / tissue plasminogen activator / 大脳皮質 / RAN arbitrarily primed PCR / 生後発達 |
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| 研究概要 |
精神分裂病(分裂病)様清浄を引き起こすamphetamine、methamphetamine(MAP)、cocaineなどを単回または反復投与したヒトおよび動物では、これらの薬物に対する感受性が亢進し、精神症状や異常行動が生じ易い状態が長期持続するようになるため(逆耐性現象)、分裂病の再燃のモデルと考えられている。そこで本研究では、分裂病の病態を解明するため、このような逆耐性現象に関与する神経回路の変化とその分子機構を解析している。逆耐性現象は脳組織の破壊を伴わないことから、脳の可塑性に基づく変化と推測される。可塑性に関与する可能性がある遺伝子について、MAPに対する反応性を調べたところ、tissue plasminogen activator遺伝子が、基礎的な発現の見られない前頭葉皮質において線条件内側部に投射するニューロン誘導されることがわかった。同様の誘導は、逆耐性を引き起こす薬物投与後に共通して見られ、阻害する薬物によて拮抗されることも明らかになった。したがって、前頭葉一線条体ニューロンにおけるシナプス改変が逆耐性現象と関係することが示唆された。また、海馬の長期増強や学習行動などの脳の可塑性において重要な役割を果たす、NMDA型グルタミン酸受容体のR2Bサブユニット遺伝子に対するアンチセンスオリゴDNAを脳室内に持続注入したラットでは、MAPを反復投与しても逆対性現象が形成されないことを明らかにした。一方、逆対性現象がラットでは生後21ないし25日以降にした成立しないことに着目し、MAPに対してこの移行期の頃から応答するようになる遺伝子を、differential cloning法(RNA arbitrarily primed PCR法)を使って検索した。このような性質をもつ三種の遺伝子が見出されたが、いずれもこれまで報告のない新規の塩基配列をもつものであった。そのうち一種については、大脳皮質に多く小脳の脳幹部では低い発現を示すことがわかり、遺伝子の全長に相当するcDNAの塩基配列を決定したところ、2つのsplicing acceptor sitesが認めた。現在、この遺伝子に対するアンチセンスオリゴDNAを脳室内に持続注入した動物で逆耐性の形成における意義を解析中である。
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