1996 年度実績報告書

造血器腫瘍の遺伝子異常に基づいたアンチセンス治療法の開発

研究課題

研究課題/領域番号	08671248
研究機関	東京大学
研究代表者	前川平東京大学, 医科学研究所, 講師 (80229286)
研究分担者	村上章京都工芸繊維大学, 繊維学部, 教授 (60210001)
キーワード	造血器腫瘍 / アンチセンス・オリゴヌクレオチド / 遺伝子異常 / 慢性骨髄性白血病
研究概要	最近、造血器腫瘍の病態が遺伝子レベルで解明され、得られた知見は遺伝子診断として臨床に還元されつつある。しかし、治療に関しては、レチノイン酸による急性前骨髄球性白血病の分化誘導療法以外に、分子標的を明確にしたものはないと言わざるを得ない。したがって次の目標は、異常遺伝子やその転写産物自体を標的とする疾病特異的な治療法の開発である。我々は平成8年度科学研究費の補助をうけ、活性化あるいは増幅された癌遺伝子に対するアンチセンス・オリゴヌクレオチド(AS ODN)を用いて白血病細胞の増殖抑制とその機序を検討してきた。本年度に得られた成果を下記にあげる。 (1)慢性骨髄性白血病(CML)の特異的再構成遺伝子BCR-ABLに対するAS ODNがCML細胞の増殖を抑制し、その機序はアポトーシスの誘導であることを報告した。 (2)c-myc AS ODNでc-mycの発現を低下させると白血病細胞株HL60の増殖が抑制され、さらにその状態からc-mycの発現を急に増強させると、G_1/S期境界の細胞が選択的に、かつ大量にアポトーシスをおこすことを見い出した。 (3)がん抑制遺伝子WT1が白血病細胞で特異的に増幅されていることから、WT1に対するAS ODNを作製し検討したところ、K562などの白血病細胞株や新鮮白血病細胞の増殖を抑制できることを見い出した。これらの研究を通じ、AS ODNの作用機序、細胞膜透過性や至適培養条件、標的配列の選択基準などについて検討を行い、種々の問題点を指摘するとともに、数多くのノウハウを蓄積してきた。今後解決すべき問題点としては、低濃度での配列特異的な作用発現に必要なAS分子の設計、腫瘍細胞の増殖抑制を図るための標的遺伝子配列の選択、エンドサイトーシスによる細胞に取り込まれたAS ODNが、リソソームにトラップされずに標的mRNAと結合できるようなドラッグ・デリバリー・システムの開発があげられる。

研究成果

(7件)

すべてその他

すべて文献書誌 (7件)

[文献書誌] Yamagami T et al.: "Growth inhibition of human leukemia cells by WT1(Wilmstumor gene)antisense oligodeoxynucleotides" Blood. 87. 2878-2884 (1996)
[文献書誌] Hirakawa K et al.: "Primary acute myeloid leukemia cells negative for c-kit receptur protein expression do not proliferate in vitro……." Leukemia. 10. 279-287 (1996)
[文献書誌] Murakami A et al.: "Interaction of antisense oligonucleotides with DNA and proteins studied by fluorescence palarigation spectroscopy." Biotechnologica. (印刷中). (1996)
[文献書誌] Iwase R et al.: "Fluorescent-labeled oligonucleotides for studies on gene structure" Nucleic Acids Symposium Series. (印刷中). (1996)
[文献書誌] 前川平: "白血病のアンチセンス療法" Human Cell. 9. 17-24 (1996)
[文献書誌] 前川平: "アンチセンスDNAによる白血病治療" BIO Clinica. 12(3). 166-170 (1997)
[文献書誌] 村上章他: "高分子化学と核酸の機能デザイン" 高分子学会バイオ・高分子研究会編、学会出版センター, 分担執筆p27-51 (1996)

1996 年度 実績報告書

造血器腫瘍の遺伝子異常に基づいたアンチセンス治療法の開発

研究代表者

前川 平 東京大学, 医科学研究所, 講師 (80229286)

研究成果

[文献書誌] Yamagami T et al.: "Growth inhibition of human leukemia cells by WT1(Wilmstumor gene)antisense oligodeoxynucleotides" Blood. 87. 2878-2884 (1996)

[文献書誌] Hirakawa K et al.: "Primary acute myeloid leukemia cells negative for c-kit receptur protein expression do not proliferate in vitro……." Leukemia. 10. 279-287 (1996)

[文献書誌] Murakami A et al.: "Interaction of antisense oligonucleotides with DNA and proteins studied by fluorescence palarigation spectroscopy." Biotechnologica. (印刷中). (1996)

[文献書誌] Iwase R et al.: "Fluorescent-labeled oligonucleotides for studies on gene structure" Nucleic Acids Symposium Series. (印刷中). (1996)

[文献書誌] 前川 平: "白血病のアンチセンス療法" Human Cell. 9. 17-24 (1996)

[文献書誌] 前川 平: "アンチセンスDNAによる白血病治療" BIO Clinica. 12(3). 166-170 (1997)

[文献書誌] 村上 章 他: "高分子化学と核酸の機能デザイン" 高分子学会バイオ・高分子研究会編、学会出版センター, 分担執筆p27-51 (1996)

1996 年度実績報告書

前川平東京大学, 医科学研究所, 講師 (80229286)

[文献書誌] 前川平: "白血病のアンチセンス療法" Human Cell. 9. 17-24 (1996)

[文献書誌] 前川平: "アンチセンスDNAによる白血病治療" BIO Clinica. 12(3). 166-170 (1997)

[文献書誌] 村上章他: "高分子化学と核酸の機能デザイン" 高分子学会バイオ・高分子研究会編、学会出版センター, 分担執筆p27-51 (1996)