| 研究概要 |
近年,非酵素的糖化タンパク(advanced glycated endproduct;AGE)の蓄積が糖尿病の種々の合併症を引き起こしている可能性が指摘されている.また,非酵素的糖化反応によるAGEの形成にはフリーラジカルが関与し,AGE自体も種々の活性酸素種を産生することが明らかにされ,AGEの蓄積による糖尿病合併症の進行機序には,AGE自体による作用に加え,フリーラジカルが関与している可能性が示されている.我々は糖尿病性腎症における糸球体硬化症と糸球体におけるAGE蓄積との関連を検討するために,腎糸球体の主要細胞外マトリックス(ECM)であるIV型コラーゲン(IVc)をin vitroで非酵素的に糖化し,この糖化IV型コラーゲンが培養腎メサンギウム細胞(MCs)機能におよぼす影響を検討してきた.現在までに、糖化IVcはMCsにおけるECM成分の産生をタンパクレベルおよびmRNAレベルで増加すること,トランスフェクションアッセイ法によりこのmRNAの増加は転写レベルでの活性の増加によること,糖化IVcはECM成分のmRNA増加に先立ってTGF-β1mRNAを増かすること,糖化IVcによるI型コラーゲンmRNAの増加は,抗TGF-β1中和抗体により抑制されること,そして糖化IVcによりMCs細胞の培養上清中でのTGF-β活性の増加の見られることを明らかにした.現在,AGEによるTGF-β1mRNAの増加へのフリーラジカルの関与を明かにするため,種々のスカベンジャーを使用した場合の変化を検討している.また,MCsのTGF-βmRNA転写促進を引き起こす細胞内情報伝達系を明らかにするため,AGEおよび活性酸素種によるTGF-βプロモタ-活性への影響,細胞内情報伝達蛋白のチロシンリン酸化の変化,そして種々の抑制剤のそれらにおよぼす影響を検討している.
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