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慢性関節リウマチ(RA)に対する新しい治療法としてのapoptosis誘導療法の有用性を検討するために、動物モデルを用いた検討を行った。ヒトRAから採取した滑膜、軟骨および骨組織をSCIDマウスに移植し作成したSCID-huRAgマウスモデルを用いて、まず、抗Fas抗体(CH11)によりapoptosisをexogenousに誘導することで、RAの滑膜炎が治療出来るのではないかと考え実験を試みた。実験に使用したSClD-huRAgマウスは我々が新しく樹立したモデル動物で、移植組織の組織学的形態はDonorであるヒトRAのものと酷似する。その結果、apoptosisの誘導により、滑膜組織は炎症細胞の消失、脂肪組織変性、線維化を示すという極めてdrasticな結果を得ることが出来た。このことから新しいRAの治療戦略としてのapoptosis療法の可能性が示された。この知見から、近年新しいRAの治療法として期待されるようになってきている抗TNF-α mAb療法によるRAの治療実験を行った。抗体投与後、滑膜組織は炎症細胞の消失、滑膜組織の線維化というapoptosis誘導療法の時と同じ結果を得ることが出来た。そこで、抗TNF-α mAb療法とapoptosisの関係をTUNEL法により検討したところ、抗TNF-α mAbの投与によりapoptotic細胞の出現が確認された。しかもこのapoptosisの出現はFasおよびFasLに対する免疫染色の結果から、Fas/FasLの系を介したものであることが示唆された。しかしTNF-αは本来はapoptosisを誘導するシグナルを伝えるサイトカインである。RAにおいても培養細胞にTNF-αを添加することによってapoptosisが誘導されることも報告されてる。我々の結果では抗TNF-α mAbによりTNF-αをblockしているにもかかわらず、apoptosisが生じていた。すなわち、RAの滑膜ではFas/FasLに対する感受性が亢進しており、RAでは抗TNF-α mAbが直接あるいは間接的にFas/FasLを介したapoptosisを誘導する機序が存在しているものと考えられた。これにより、RAに対する抗TNF-α mAbを用いたapoptosis誘導療法開発のための基礎的データーが得られたものと考えた。
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