骨代謝におけるプロスタグランディンH2合成酵素-2(COX-2)の生理的役割

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08672119
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 森田 育男 東京医科歯科大学, 歯学研究科, 助教授 (60100129)
• キーワード: プロスタグランディン / PGE2 / COX / 破骨細胞形成 / PTH / VEGF / 血管新生

研究概要

骨吸収因子ばかりでなく骨形成因子としても注目をあびているプロスタグランディンE2を作る酵素は、プロスタグランディンH2合成酵素(COX)であるが、最近この酵素に、COX-1とCOX-2のアイソマ-が存在することが明らかとなった。そこで、これらCOXアイソマ-の骨代謝における役割の解明を行った。その結果、IL-1などのサイトカインにらる骨吸収作用は、IL-1が骨芽細胞に働きCOX-2のmRNAレベルを上昇させ、その結果としてPGE2産生に伴う破骨細胞数の増加によるものであることが明らかとなった。一方、従来PG合成とは関係がないと考えられてきたIL-6、PTH、ビタミンD3などの破骨細胞形成もCOX阻害剤で抑制されることが明らかとなり、その機序の解明が必須であった。そこで本研究において、私が開発した破骨細胞形成系のような混合細胞培養系においても個々の細胞のCOX活性を生きたまま測定できる系(1995年 Biochemistry)を応用して、その機序の解明を行った。その結果、破骨細胞前駆細胞の破骨細胞への分化にはCOX-2の発現が必須であり、このCOX-2を抑制することによりすべての破骨細胞形成促進因子の効果がなくなることが明らかとなった。さらに骨形成系におけるPGE2の役割を解明する目的で、PGE2の投与を行ったところ新生骨への血管新生が促進することが明らかとなった。そこで、その作用点を調べたところ、COX-2で産生されたPGE2が血管新生因子であるVEGFの産生を促進することが明らかとなった。今後、さらにこの骨形成系でのPGE2の役割に関して検討を加えるつもりである。

研究成果

• [文献書誌] Gao Y, Morita I et al.: "Expression of IL-6 receptor and GP130 in mouse bone marrow cells during osteoclast differentiation" Bone. (in press).
• [文献書誌] Shitashige M., Morita I., Murota S.: "Defferent substrate utilization between prostaglandin endoperoxide H synthase-1 and -2 in NIH3T3 fibroblasts." Biochimica et Biophysica Acta. 1389. 57-66 (1998)
• [文献書誌] Yamashita H., Morita I.et al.: "Growth / differentiation factor-5 induces angiogenesis in vivo." Experimental Cell Research.235. 218-226 (1997)
• [文献書誌] 小野寺光江、森田育男、室田誠逸: "NOSとCOXの相互作用" 血管. 20(3). 129-140 (1997)
• [文献書誌] Noguchi K., Morita I.et al.: "Prostaglandin production via induction of cyclooxygenase-2 by human gingival fibroblasts stimulated with lipopolysaccharides." Inflammation.20. 55-68 (1996)
• [文献書誌] Sato T., Morita I.et al.: "Involvement of prostaglandin endoperoxide H synthase-2 in osteoclast-like cell formation induced by interleukin-1 beta." Journal of Bone & Mineral Research.11. 392-400 (1996)