硫酸化環状オリゴ糖による内因性組織修復因子の活性化を介した難治性潰瘍の治癒促進

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08672563
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 入江 徹美 熊本大学, 薬学部, 助手 (60150546)
• キーワード: シクロデキストリン / 硫酸化環状オリゴ糖 / 難治性潰瘍 / 内因性組織修復因子 / 細胞増殖因子 / 酵素安定性 / 難水溶性塩形成

研究概要

内因性組織修復機構の活性化を介して難治性消化性潰瘍の治癒促進を企図する新しいタイプの潰瘍治療薬の開発を目指して、各種硫酸化シクロデキストリンおよびその難水溶性アルミニウム塩を調製し、それら誘導体の潰瘍治癒促進作用を比較検討した結果、以下の新知見を得た。
1)空洞径の異なるα、β、およびγシクロデキストリンの非晶質誘導体の硫酸エステル化体あるいはスルホアルキルエーテル化体のアルミニウム塩を高収率・高純度に調製し、それら誘導体の水への溶解性、油/水分配係数、および酸加水分解挙動など基礎物性を明らかにした。
2)ラットを用いて酢酸胃潰瘍モデルおよびシステアミン十二指腸潰瘍モデルを作成し、上記硫酸化シクロデキストリンの難水溶性アルミニウム塩を連日経口投与し、潰瘍の治癒過程を組織学的に観察した。今回用いたシクロデキストリン誘導体の中で、硫酸エステル化体は顕著な治癒促進効果を示した。それら誘導体の治癒促進効果は、シクロデキストリンの空洞径には依存せず、硫酸基の平均置換度の増加に伴い増大した。
3)上記硫酸化シクロデキストリン(難水溶性アルミニウム塩および水溶性ナトリウム塩)と塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)の溶液中における相互作用を各種スペクトル法(円二色性、核磁気共鳴、蛍光など)、ペプチドマッピング法、および微小熱量測定などにより検討した結果、硫酸化シクロデキストリンはbFGF分子表面のヘパリン結合部位近傍と強く相互作用し、bFGFの酵素安定性を顕著に向上することが明らかとなった。
これまでに、環状硫酸化オリゴ糖を用いて内因性組織修復因子を安定化し、難治性潰瘍の治癒を促進する試みは例がなく、今回得られた知見は新しいタイプの抗潰瘍薬を開発する上で重要な基礎資料となるものと考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Keiichi Tokihiro: "Mass spectroscopic evidence on inhibiting effect of maltosyl-β-cyclodextrin on insulin self-association" Pharmaceutical Sciences. 2. 1-4 (1996)
• [文献書誌] Tetsumi Irie: "Pharmaceutical applications of cyclodextrins. III. Toxicological issues and safety evaluation" Journal of Pharmaceutical Sciences. 86. (1997)
• [文献書誌] Kimihiro Ishimura: "Application of a β-cyclodextrin sulfate-immobilized precolumn for selective on-line enrichment and separation of heparin-binding proteins by clumn-switching high-performance liquid chromatography system" Chromatographia. 42. (1997)
• [文献書誌] Kazutaka Matsubara: "Spectroscopic characterization of the inclusion complex of a luteinizing hormone-releasing hormone agonist,buserelin acetate,with dimethyl-β-cyclodextrin" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 45. (1997)
• [文献書誌] Keiichi Tokihiro: "Varying Effects of Cyclodextrin Derivatives on Aggregation and Thermal Behavior of Insulin in Aqueous Solution" Chemical and Pharmaceutical Bulletin. 45. (1997)
• [文献書誌] 杉浦博幸: "脂質認識能を有するシクロデキストリン誘導体の臨床検査試薬への応用" 生物試料分析. 20. (1997)
• [文献書誌] Kaneko Uekama: "Comprehensive Supermolecular Chemistry" Pergamon Press, 31 (1996)