| 研究概要 |
P-糖タンパクの過剰発現によってもたらされる抗癌剤多剤耐性は癌の化学療法を困難とする重要な原因の一つとして知られている。この耐性に対する対策の一つとしてP-糖タンパクのもつ排泄機能を阻止する方法が考えられる。前年度に我々は、エチレンジスルホンアミドを基本骨格とし、両端に4-chlorophenyl,naphthyl,quinolyl,pyridyl基を有する化合物および1,5位に同様な側鎖を有する1,3,5-トリアザシクロヘプタンの3位にethylあるいはbenzylを有する一連の化合物を合成し、P-糖タンパクを過剰発現している多剤耐性マウス白血病P388/ADR細胞において、ビンブラスチンの細胞内蓄積と細胞増殖抑制作用に対する効果を検討し、エチレンジスルホンアミドあるいはトリアザシクロヘプタンのいずれの場合にもquinolylやpyridyl基を側鎖に有する化合物の効果は弱く、4-chlorophenylあるいはnaphthyl基を有するものの作用が強いことを明らかにした。今年度は、さらに1,5位に4-methoxyphenylあるいはisoquinolyl基を有する化合物を合成しその効果を追加検討し。しかし、これらの化合物には強い効果は認められなかった。これまでに検討した化合物のうち、著しい併用効果を認めた1,5-bis(1-naphthalenesulfonyl)-1,3,5-triazacycloheptanesについて、ビンクリスチン、ダウノマイシン、アクチノマイシンD、アドリアマイシンなどとの併用効果を検討したところ、いずれの抗癌剤との併用においても著しい増強効果を認めた。この化合物はP-糖タンパクの発現量には影響しなかった。また、P388/ADR担癌マウスにおいてこの化合物とビンブラスチンとの併用効果を検討したが、延命増強効果は認めなかった。
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