内因性阻害物質による一酸化窒素合成酵素活性の制御と肥厚性血管病変の修飾機構

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08672604
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 東 洋 東京医科歯科大学, 医用器材研究所, 助教授 (20134736)
• 研究分担者: 尾林 聡 東京医科歯科大学, 医学部・産婦人科, 助手 (10262180) ; 磯谷 栄二 東京医科歯科大学, 医学部・脳神経外科, 助手 (90251529)
• キーワード: 細胞増殖 / 細胞外マトリックス / 内因性NOS阻害物質 / 内膜肥厚 / 急性腎症 / 毛様体筋 / NO / 高血圧

研究概要

内皮障害後の内膜肥厚進展過程において、細胞外マトリックス生成ならびに平滑筋細胞増殖亢進はいづれも重要な役割を演じる。また、平滑筋細胞増殖開始に際して、収縮型から合成型への形質変換が重要である。一方、平滑筋細胞増殖は様々な因子によって促進と抑制の二様の制御を受けているので、本年度は主としてこれらのことについて検討した。
内皮障害後の修復過程において、elastin生合成ならびにtropoelastin発現は、平滑筋細胞の増殖休止に続いて開始され、高度な制御機構の存在することが示唆された。Flow cytometryによってGo期(収縮型)およびGlA期(中間型:移行型)と同定された培養平滑筋細胞ではいづれも、osteopontin mRNAは検出されなかったが、一方、GlB,S,G2+M期(合成型)ではosteopontinmRNAが発現していた。すなわち,osteopontin mRNA発現の有無を検べるたことによって血管平滑筋細胞の細胞増殖周期を推測し得る。内皮障害後の新生内膜においてp53蛋白ならびにp53遺伝子発現を実験動物を用いて初めて証明した。内因性NOは毛様体筋の弛緩を惹起し、L-NMMAならびにADMAが内因性NO生合成阻害物質としてNO生合成を調節することを介して遠近調節に関わる可能性が示唆された。NOはguanylate cyclaseを活性化し、cyclic GMPレベルを増加することによって毛様体筋を弛緩することが示唆された。puromycin誘発急性腎症に伴う高血圧発症にNO生合成阻害活性を有する内因性ADMAが重要な役割を演じることが示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Aoyagi M.Yamamoto M.Azuma H.et al.: "Smooth muscle cell proliferation,elastin formation,and tropoelestin transcripts during the development of intimal thickening in rabbit carotid arteries after endothelial denudation." Histochemistry and Cell Biology. 107. 11-17 (1997)
• [文献書誌] Yamamoto M.Aoyagi M.Azuma H.et al.: "Changes in osteopontin mRNA expression during phenotypic transition of rabbit arterial smooth muscle cells." Histochemistry and Cell Biology. 107. 279-287 (1997)
• [文献書誌] Aoyagi M.Yamamoto M.Azuma H.et al.: "Expression of p53 protein and p53 gene transcripts in rabbit carotid arteries after balloon denudation." Histochemistry and Cell Biology. 107. 365-370 (1997)
• [文献書誌] Azuma H.Masuda H, Sato J.et al.: "A possible role of endogenous inhibitor for nitric oxide synthesis in the bovine ciliary muscle." Experimental Eye Research. 64. 823-830 (1997)
• [文献書誌] Kamikawatoko S, Tokoro T, et al.: "Nitric oxide relaxes bovine ciliary muscle contracted by carbachol through elevation of cyclic GMP." Experimental Eye Research. 66. 1-7 (1998)
• [文献書誌] Sato J, Masuda H, et al.: "Possible involvement of endogenous asymmetrical dimethylarginine in the hypertension associated with puromycin nephrosis in the rat." British Journal of Pharmacology. (in press). (1998)