エリスロポエチン及びスロンボポエチンの系列特異的作用機序の解析

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08780607
• 研究機関: 理化学研究所
• 研究代表者: 永田 由香 理化学研究所, 安全評価研究室, 基礎科学特別研究員 (40281620)
• キーワード: エリスロポエチン / スロンボポエチン / シグナル伝達 / JAK / STAT / JNK / サイトカイン / レセプター

研究概要

造血細胞の分化系列特異性や機能特異性を決定するシグナル伝達機構を解明するために、エリスロポエチン(Epo)、スロンボポエチン(Tpo)、及びIL3の3種類のサイトカインのレセプターを介した細胞内シグナル伝達機構を生化学的に解析した。サイトカインに固有と考えられているJAK-STAT伝達経路については、IL3とTpoの場合にはJAK2とTyk2が活性化され、Epoの場合には、JAK2のみが活性化されるという違いがあるものの、転写因子レベルではSTAT1、STAT3、STAT5が共通に活性化された。このことは、JAK-STAT系だけでは系列特異性を決定できないことを示唆しており、シグナルにおいてIL3、Epo及びTpoの情報は細胞内に入ると本質的な相違はないことが判明した。
また、最近同定されたMAPキナーゼスーパーファミリーに属するJNKの経路についても解析した。JNKはストレス刺激により活性化され、その活性化には上流のSEK-1が関与しており、このシグナル伝達経路はアポトーシスを誘導することが知られている。興味深いことにJNKがIL3、Epo、Tpo刺激によっても活性化されること、さらにJNKの活性化がSEK-1によるものではないことを明らかにした。このことは、JNK経路がストレス応答ばかりではなく、造血因子であるサイトカインでもシグナル伝達に重要な役割を担っており、これらのサイトカインによるJNK活性化の場合には、SEK-1以外のキナーゼが存在する可能性を示唆している。現在は赤血球及び巨核球特異的なシグナル伝達機序の解析を行うとともに、造血細胞においてサイトカインによりJNK経路が活性化される生理的意義についての更なる解析をすすめている。

研究成果

• [文献書誌] Nagata,Y.et al.: "Activation of JNK signaling pathway by erythropoietin,thrombopoietin and interleukin-3." Blood. (発表予定). (1997)
• [文献書誌] Nagata,Y.et al.: "Serum thrombopoietin level is not regulated by transcription but by the total counts of both megakaryocytes and platelets during thrombocytopenia and thrombocytosis." Thromb.Haemost.(発表予定). (1997)
• [文献書誌] Nagata,Y.et al.: "Regulation of megakaryocytopoiesis by thrombopoietin and stronal cells." Leukemia. (発表予定). (1997)
• [文献書誌] Nagata,Y.et al.: "Interleukin 3 activates not ovly JAK2 and STAT5,but also Tyk2,STAT1,and STAT3." Biochem.Biophys.Res.Commun.221. 785-789 (1996)
• [文献書誌] Nagahisa,H.et al.: "Bone manoue stronal cells produce thrombopoietin and stimulate megakaryoagte growth and maturation but suppress proplatelet formation." Blood. 87. 1309-1316 (1996)
• [文献書誌] 永田由香: "血栓止血学会誌" (発表予定), 7 (1997)
• [文献書誌] 永田由香: "実験医学バイオマニュアルUPシリーズ「サイトカイン実験法」" 羊土社, 17 (1997)
• [文献書誌] 永田由香: "日常診療と血液「トロンボポエチンとは」" 医薬ジャーナル社, 6 (1997)
• [文献書誌] 永田由香: "病理と臨床" 文光堂, 6 (1996)
• [文献書誌] 戸所一雄: "実験医学増刊「免疫のシグナル伝達」" 羊土社, 6 (1996)