脳の老化:βアミロイド沈着促進・抑制因子の研究

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08838004
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 山口 晴保 群馬大学, 医学部, 教授 (00158114)
• 研究分担者: 杉原 志朗 群馬県立がんセンター, 病理部, 部長 ; 佐藤 久美子 群馬大学, 医学部, 教授 (80008268)
• キーワード: amyloid-β / Alzheimer′s disease / brain bank

研究概要

脳の老化に伴うβアミロイド沈着を促進・抑制する因子を明らかにすることを目的に、以下の研究を行った。
βアミロイド沈着が開始する中年期(40代〜60代)の非痴呆老人脳を40例以上蒐集し、これをGunma Senile Brain Bankと命名してブレインバンクとしての機能を開始した。この試料は、既に数カ所の研究施設で脳老化の研究に役立っている。また、東京大学脳研神経病理の協力を得て、これらの試料のβ蛋白含有量をELISA法を定量したデータやApoE遺伝子型のデータを揃えている。
これらの中年〜老年の剖検脳をβ蛋白抗体を用いて免疫組織化学的に検討し、脳のβアミロイド沈着は40歳代から前頭葉で始まることを明らかにした。このβ蛋白の分子種をC末端特異抗体を用いて検討すると、β42が主体であった。また、β蛋白抗体で淡染する瀰慢性老人斑の中にβ蛋白強陽性の顆粒を伴うものがあることを見いだし、その本態を検討した。その結果、これは星形グリア内に取り込まれたβ蛋白が強陽性を示すものであり、この瀰慢性老人斑は老人斑の消退過程を示すことを明らかにした。
中年期のβアミロイド沈着の遺伝的背景を検討するため、ApoE遺伝子型とβアミロイド沈着の関係を調べた。その結果、40代でβアミロイド沈着を認めた症例でApoE4型が高頻度であり、ApoE4型が危険因子であることを確認した。
家族性アルツハイマー病遺伝子であるpresenilin-1のC末端やN末端に対する抗体を作製し免疫組織化学的に検討したが、βアミロイド沈着との明らかな関係は認められなかった。

研究成果

• [文献書誌] Yamagachi H, et al.: "Diffuse plaques associated with astroglial amyloid β protein, possibly showing a disappearing stage of senile plaques" Acta Neuropathol.95. 217-222 (1988)
• [文献書誌] Sughihara S, et al.: "Characteristics of cerebral β amyloid deposition in four non-demented patients in their forties with a high apo E 4 allele frequency" Neuropathology. 17. 326-333 (1997)
• [文献書誌] Lemere CA, et al: "The E280A presenilin 1 Alzheimer mutation products increased Aβ 42 deposition and severe cerebellar pathology" Nature Med.2. 1146-1150 (1996)
• [文献書誌] 山口 晴保: "脳アミロイド・アンギオパチー" Brain Medical. 9. 59-64 (1997)
• [文献書誌] 山口 晴保: "老人斑" 蛋白・核酸・酵素. 41. 1498-1499 (1996)
• [文献書誌] 山口 晴保: "アルツハイマー病とアポリポタンパクE" 脳神経. 48. 981-990 (1996)
• [文献書誌] Yamaguchi H et al: "Alzheimer′s Disease : Biology Diagnosis and Therapentics" Wiley, 831 (1997)
• [文献書誌] Yamaguchi,H: "The Molecular Pathology of Alzheimer′s Disease" Harwoad Academic Publishers (印刷中), (1998)