腸管由来エンドトキシンの脳・腸・肝・免疫系連関における生理活性物質としての意義

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08877017
• 研究機関: 九州大学
• 研究代表者: 堀 哲郎 九州大学, 医学部, 教授 (00022814)
• 研究分担者: 高木 厚司 九州大学, 医学部, 助手 (30243934)
• キーワード: 脳・腸・肝・免疫系連関 / 腸管由来エンドトキシン / IL-6 / Bacterial translocation / クッパー細胞 / ストレス / 腸内細菌叢 / Lipopolysaccharide(LPS)

研究概要

本研究の目的は、脳・腸・肝・免疫系連関における腸管由来エンドトキシン(LPS)の役割を、(1)血中微量LPSの高感度測定法の確立、(2)非炎症性ストレスに伴う肝臓IL-6産生における腸管由来のLPSの意義の解明、(3)肝におけるIL-6産生細胞の同定を解明することである。
前年度は、(1)無麻酔ラットの血中の微量LPSの高感度(1pg/ml)測定法を確立し、(2)ラットを拘束すると、肝門脈血中にLPSが静脈血よりも大きく増えること、(3)PolymixineBなどでLPSを生体内で中和すると、拘束ストレス時の末梢血IL-6増加反応は、消失することなどが判明した。本年度は、さらに、(1)回腸にカテーテルを慢性留置したラットを用い、FITCでラベルしたLPS(1mg/5ml)を回腸内へ注入し、30分後に1時間の拘束ストレスを加えると、肝臓クッパー(K)細胞及び類洞内皮細胞にFITCが取り込まれており、蛍光度は非ストレスラットのそれの5.8倍であった。(2)さらにFITC陽性細胞の約80%は抗IL-6抗体で染色された。(3)拘束ストレスにより、競合的RT-PCRでみたIL-6mRNAが肝臓で増え、脾臓では変化しない。拘束後、肝臓K細胞及び類洞内皮細胞が抗IL-6抗体で染色された。(4)フットショックやケージ交換ストレスにより肝門脈血IL-6が増加し、その反応もLPS生体内中和により消失することなどを見出した。以上より、軽い非炎症ストレス時に、脳からのストレス信号(恐らく自律神経を介する)が腸管粘膜バリアーに影響し、腸管細菌叢からBacterial Translocationを起こし、体内へ侵入したLPSが腸管及び腸管膜リンパ組織や肝K細胞と類洞内皮細胞に作用し、IL-6を産生させること及び脳・腸・肝・免疫系軸において腸管細菌叢由来のLPSが中心的役割を果たすことが明らかになった。

研究成果

• [文献書誌] Ota,K.: "The AV3V neurons which send axons to hypothalamic nuclei respond to the systemic injection of IL-1β." Am.J.Physiol.272. R532-R540 (1997)
• [文献書誌] Li,A.J.: "Interleukin-6 inhibits long-term potentiation in rat hippocampal slices." Brain Res.748. 30-38 (1997)
• [文献書誌] Oka,T.: "Biphasic alteration in the trigeminal nociceptive neuronal responses after intracerebroventricular injection of prostaglandin E2 in rats." Brain Res.749. 354-357 (1997)
• [文献書誌] Katafuchi,T.: "Differential effects of tumor necrosis factor-α and-β on the rat ventromedial hypothalamic neurons in vitro." Am.J.Physiol.272. R1966-R1971 (1997)
• [文献書誌] Hosoi,M.: "Prostaglandin E receptor EP3 subtype is involved in thermal hyperalgesia through its actions in the preoptic hypothalamus and the diagonal band of Broca in rats." Pain. 71. 303-311 (1997)
• [文献書誌] Oka,K.: "Prostaglandin E2 may induce hyperthermia through EP1-receptors in the anterior wall of the third ventricle and neighboring preoptic regions." Brain Res.767. 92-99 (1997)
• [文献書誌] Hori,T.: "Cell biology and the functions of thermosensitive neurons in the brain." Prog.Brain Res.115. 9-23 (1997)
• [文献書誌] Shiramine,K.: "Lateral hypothalamic injection of GABAA antagonist induces gastric vagus-mediated hypocalcemia in the rat." Am.J.Physiol.273. R1492-R1500 (1997)
• [文献書誌] Oka,T.: "Biphasic modulation in the trigeminal nociceptive neuronal responses by the intracerebroventricular prostaglandin E2 may be mediated through different EP receptors subtype in rats." Brain Res.771. 278-284 (1997)
• [文献書誌] Katafuchi,T.: "Sequential relationship between actions of CRF and PGE2 in the brain on splenic sympathetic nerve activity in rats." J.Auton.Nerv.Syst.67. 200-206 (1997)
• [文献書誌] Hori,T.: "Pain modulatory actions of cytokines and PGE2 in the brain." Ann.New York Acad.Sci.840. 319-334 (1997)
• [文献書誌] 堀哲郎: "ストレスとNeuroimmunomodulation" 日本集中治療医学会雑誌. 4. 3-9 (1997)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "自律神経系による免疫系制御" Clinical Neuroscience. 15. 394-396 (1997)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "発熱の科学" 救急医学. 21. 1000-1015 (1997)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "怒りはどこから湧き、どのように発散されるか" COMMUNICATION. 68. 12-15 (1997)
• [文献書誌] Li,A-J.: "A single pre-training glucose injection induces memory facilitation in rodents performing various tasks:contribution of acidic fibroblast growth factor." Neuroscience. (in press). (1998)
• [文献書誌] Hori,T.: "Neuroimmunomodulatory actions of hypothalamic interferon-α." Neuroimmunomodulation. 5(in press). (1998)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "サイトカインと脳・免疫連関" Clinical Neuroscience. 16(in press). (1998)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "脳・免疫系連関における伝達物質" Clinical Neuroscience. 16(in press). (1998)
• [文献書誌] 堀哲郎: "最新内科大学系プログレスシリーズ2「内分泌・代謝疾患」" 中山書店, 419 (1997)
• [文献書誌] Oka,T.: "Brain cytokines and pain." Birkhaeuser Publishing Ltd(in press), (1998)
• [文献書誌] 堀 哲郎: "脳機能の解明-21世紀に向けて" 九州大学出版会(in press), (1997)