新しいサイトカインIGIFの産生におよぼす菌体成分の影響

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08877055
• 研究機関: 兵庫医科大学
• 研究代表者: 岡村 春樹 兵庫医科大学, 医学部, 助教授 (60111043)
• 研究分担者: 柏村 信一郎 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (00185761) ; 善本 知広 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (60241171) ; 中西 憲司 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (60172350) ; 田村 俊秀 兵庫医科大学, 医学部, 教授 (70029792) ; 長田 久美子 兵庫医科大学, 医学部, 講師 (90068502)
• キーワード: IL-18 / IGIF / I.FN-γ / IL-12 / NO(一酸化窒素) / IL-18レセプター / マクロファージ / 脂肪変性 / TNF

研究概要

我々の研究グループは自ら発見したIL-18の産生制御機構、生物活性などを明らかにするとともに、疾患への関与の解明を試みている。当初IL-18の産生制御のしくみを明らかにするつもりであったが、このサイトカインの生理学的な役割を知ることが先決と考え、これまでにIL-18の基本的な生物活性として、1、IFN-γ産生の誘導、2、NK活性の増強、3、Fasリガンドの発現、4、リンパ球の増殖刺激などの作用があることを明らかにしてきた。(Okamura et. al. Advance in Immunology)。また 我々はIFN-γの誘導において、IL-12とIL-18が相乗的に作用することを観察するとともに、その相乗作用の機序の解析を行い、IL-12にIL-18レセプターの発現を強く誘導することなどを明らかにした(Okamura et. al Current Opinion in Immunol. )。さらにIL-18の生理学的な役割を知るためにin vivoにおいてもIL-12とIL-18の相乗効果が観察されるかどうか調べたところ、IL-12とIL-18はin vivoにおいても顕著な相乗効果を示すことが明らかにされ、両者が炎症性疾患において組織障害に深く関わっている可能性が示された(投稿準備中)。これまでの実験結果からIL-18はIL-12と協同的に働いて、細菌、ウイルス、原虫などの感染に対しては防御的に働く一方、これらのサイトカインの無制限な産生は過剰のIFNγ,NO,O_<2->-などの産生をもたらし、組織障害を起こす可能性が示された。Propionibacterium acnesを前投与したマウスにLPSを投与すると劇症肝炎様の病変が観察される。この動物モデルを用いてIL-18の役割の解明も試みた。P. acnes投与マウスにLPSを投与するとP. acnesでプライムされたクッパー細胞からIL-12とIL-18が分泌され、T細胞やNK細胞などの肝臓内リンパ球に作用してIFNγの産生を促進する。そしてこのIFNγは、クッパー細胞を再刺激して、TNFαなどの産生を誘導する。これらIFNγとTNFαは、エフェクターサイトカインとして肝細胞を殺傷する一方、IL-18は肝NK細胞などのFasリガンドを誘導するのでFas介在性の肝細胞傷害を誘導することも考えられた(Tsutsui et. al J. Immunol. )。またIL-18やIL-18Rの遺伝子欠損マウスも作成した。IL-18は活性化マクロファージのみならず、ケラチノサイト、オステオブラスト、脳下垂体、副腎皮質細胞など多くの組織、細胞で発現されており、様々なストレスで発現が変動する。IL-18の生理学的、病理学的な役割を明らかにするのにこれらの遺伝子改変マウスは極めて役立っており、この新しいサイトカインの皮膚、骨髄、神経内分泌系での働きについて多くの知見が得られるものと期待される(Takeda et. Al. Immunity)

研究成果

• [文献書誌] Okamura, H. et. al.: "Interleukin-18 (IL-18) : a novel cytokine that auguments both innate and acquired immunity." Adv. Immunol.(In press). (1998)
• [文献書誌] Okamura, H. et. al.: "Regulation of interferon-gammma (IFN-γ) production by IL-12 and IL-18." Current Opinion in Immunology.(In press). (1998)
• [文献書誌] Takeda, K. et. al.: "Defective NK cell activity and Th1 response in IL-18-deficient mice." Immunity.(In press). (1998)
• [文献書誌] Tanimoto, T.: "A critical role for interleukin-18 in the proliferation and activation of NK1.1^+ CD3^- cells." J. Immunol.(In press). (1998)
• [文献書誌] Tsutsui, H. et. al.: "IL-18 accounts for both TNF-α-and Fas Ligand-mediated hepatotoxic pathways in endotoxin-induced liver injury in mice." J. Immunol.159. 3961-3967 (1997)
• [文献書誌] Matsui, K. et. al.: "Propionibacterium acnes treatment diminishes CD4^+NK1.1^+ T cells but induces Type 1 T cells in the liver by induction of IL-12 and IL-18." J. Immunol.159. 97-106. (1997)
• [文献書誌] 岡村春樹 他。: "(株)ライフ・サイエンス,東京," IFN-γ誘導因子(インターロイキン18)インターフェロン-その研究の歩みと臨床応用への可能性-(今西二郎 編,岸田綱太郎 総監修),(印刷中), (1998)
• [文献書誌] 岡村春樹 他。: "中山書店、東京" インターロイキン18.免疫1997-98(岸本忠三 編), 12 (1997)