1996 年度実績報告書

関節リウマチの滑膜細胞増殖情報伝達機構解明とその制御によるアンチセンス療法開発

研究課題

研究課題/領域番号	08877084
研究機関	鹿児島大学
研究代表者	北島勲鹿児島大学, 医学部, 助教授 (50214797)
研究分担者	丸山征郎鹿児島大学, 医学部, 教授 (20082282)
キーワード	慢性関節リウマチ / トロンビン / TNF-α / 細胞内カルシウム / トロンビン受容体 / プロテインC / NF-kB / 滑膜細胞
研究概要	本年度は、当初の実験計画に従い、トロンビン、TNF-αによる慢性関節リウマチ(RA)の滑膜増殖のシグナル伝達の分子機構を中心に研究を行った。まず、RA患者の血清、関節液中のサイトカインとトロンビン/ATIII複合体(TAT)の検討を行った。その結果、RA患者は変形性膝関節症(OA)患者と比較して血清、関節液中のIL-6,IL-8,TNF-α,TATが有意に上昇しており、とくにTATは関節液が血清に比べ10倍以上高いことを認めた。次にRA患者の膝関節より滑膜組織を採取し滑膜細胞を得た。この滑膜細胞はトロンビン受容体を高発現していることを免疫染色とRT-PCR法にて確認した。トロンビンおよびトロンビン受容体活性化ペプチドで滑膜細胞を刺激すると細胞のチミジン摂取率は約2.5倍上昇した.次にトロンビン受容体を介する滑膜細胞のシグナル伝達を解析した。トロンビン刺激により約3分以内に細胞内カルシウムが上昇し同時にプロテインC活性が上昇した。さらにトロンビン刺激によりNF-kBは細胞質より核へ移行し活性化されることを認めた。以上の結果より、トロンビンの刺激を受けた滑膜細胞はNF-kBの活性化を通じてTNF-α,IL-6,IL-8,GM-CSFの産生を誘導する機構が明らかになった。平成9年度は、プロテオソーム阻害剤、カルパイン阻害剤やNF-kB,AP-1などの転写因子活性化抑制剤、さらにHVJ-cationicリポソーム法の遺伝子導入法を用いたアンチセンス法を利用して、滑膜細胞の細胞内シグナル伝達機構の詳細な検討と選択的特異的増殖抑制法の検討を行う予定である。

研究成果

(8件)

すべてその他

すべて文献書誌 (8件)

[文献書誌] Shin,H.,et al.: "Thrombin receptor-mediated synovial proliferation in patients with rheumatoid arthritis." Clin.Immunol.Immuno.Pathol.76. 225-233 (1995)
[文献書誌] Watanabe,O.,et al.: "Greatly raised vascular endothelial growth factor(VEGF)in POEMS syndrome." Lancet. 347. 702-702 (1996)
[文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by NF-kB and TNF-α" J.Bone.Miner.Res.11. 200-210 (1996)
[文献書誌] Kang,S.H.,et al.: "Binding and functional effects of transcriptional fector,Sp-I on the murine interleukin-6 promotor." J.Biol.Chem.271. 7330-7335 (1996)
[文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Enhanced E-cadherin expression and increased calcium-dependent cell-cell adhesion in human T-cell leukemia virus type I tax expressing PC12 cells" J.Cell.Sci.109. 609-617 (1996)
[文献書誌] Xu,X.,et al.: "Constitutively activated JNK is associated with HTLV-I mediated tumorgenesis." Oncogene. 12. 135-142 (1996)
[文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Therapeutic application of antisense oligodeoxynucleotides to inflammation" Kyusyu University Press, 171 (1996)
[文献書誌] 北島勲: "サイトカイン,アンチセンス療法" メディカルレビュー社, 255 (1996)

1996 年度 実績報告書

関節リウマチの滑膜細胞増殖情報伝達機構解明とその制御によるアンチセンス療法開発

研究代表者

北島 勲 鹿児島大学, 医学部, 助教授 (50214797)

研究成果

[文献書誌] Shin,H.,et al.: "Thrombin receptor-mediated synovial proliferation in patients with rheumatoid arthritis." Clin.Immunol.Immuno.Pathol.76. 225-233 (1995)

[文献書誌] Watanabe,O.,et al.: "Greatly raised vascular endothelial growth factor(VEGF)in POEMS syndrome." Lancet. 347. 702-702 (1996)

[文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Induction of apoptosis in murine clonal osteoblasts expressed by human T-cell leukemia virus type I tax by NF-kB and TNF-α" J.Bone.Miner.Res.11. 200-210 (1996)

[文献書誌] Kang,S.H.,et al.: "Binding and functional effects of transcriptional fector,Sp-I on the murine interleukin-6 promotor." J.Biol.Chem.271. 7330-7335 (1996)

[文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Enhanced E-cadherin expression and increased calcium-dependent cell-cell adhesion in human T-cell leukemia virus type I tax expressing PC12 cells" J.Cell.Sci.109. 609-617 (1996)

[文献書誌] Xu,X.,et al.: "Constitutively activated JNK is associated with HTLV-I mediated tumorgenesis." Oncogene. 12. 135-142 (1996)

[文献書誌] Kitajima,I.,et al.: "Therapeutic application of antisense oligodeoxynucleotides to inflammation" Kyusyu University Press, 171 (1996)

[文献書誌] 北島 勲: "サイトカイン,アンチセンス療法" メディカルレビュー社, 255 (1996)

1996 年度実績報告書

北島勲鹿児島大学, 医学部, 助教授 (50214797)

[文献書誌] 北島勲: "サイトカイン,アンチセンス療法" メディカルレビュー社, 255 (1996)