造血器腫瘍の予後に関する遺伝子診断法の開発

1996 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 08877167
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 平井 久丸 東京大学, 医学部・附属病院, 助教授 (90181130)
• 研究分担者: 黒川 峰夫 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 平野 直人 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 小川 誠司 東京大学, 医学部・附属病院, 医員 ; 三谷 絹子 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (50251244) ; 宮川 清 東京大学, 医学部・附属病院, 助手 (40200133)
• キーワード: 細胞周期 / 癌抑制遺伝子 / 急性リンパ性白血病 / 非ホジキンリンパ腫 / p16遺伝子 / p53遺伝子 / Rb遺伝子

研究概要

近年、細胞周期を制御する様々な因子の異常が発癌に関与することが明らかにされてきた。我々は細胞周期のG1期の制御に関与し、かつヒト悪性腫瘍で不活化をきたすことが知られている4つの癌抑制遺伝子p16、p15、Rb及びp53について、その不活化の頻度と様式について検討を行った。その結果、これらの遺伝子の不活化はリンパ系腫瘍において高頻度に認められ、その発症に極めて重要な役割を果たしていること、またリンパ系腫瘍において個々の遺伝子の不活化は、p15遺伝子とp16遺伝子の不活化の強い相関を除いて、お互いに独立に生じること、さらに複数の遺伝子の不活化を伴う症例が存在することから、少なくともある状況下では複数の癌抑制遺伝子の不活化は腫瘍に、より強いgrowth advantageを付与しうることが示唆された。さらに、リンパ系悪性腫瘍患者における細胞周期制御の異常と生命予後との相関を検討する目的で、患者の生存期間などの詳細な情報を得られた急性リンパ性白血病(ALL)57例及び非ホジキンリンパ腫(NHL)20例の症例について、これらの遺伝子の変異と生命予後との関連性の比較検討を行った。上記各遺伝子の変異の有無により患者を2群に分け、既知の予後因子の偏りについてクロス表解析を用いて2群の差の検定を行った。p16、p53及びRbの各遺伝子の変異のある群とない群では年齢、白血球数などの予後因子に有意な偏りを認めなかった。各々の治療間では累積生存率に関して有意差を認めなかった。次に各遺伝子の変異の有無と、生命予後との相関について一般的ウイルコクソン検定法を用いて検討を行った。ALLではp53遺伝子の変異のある群は有意に予後不良であった(p=0.028)。新規の癌抑制遺伝子であるp16遺伝子の不活化と生命予後との相関についても検討を行ったが有意差を認めなかった(P=0.243)。Rbの不活化の有無も生命予後に関して有意差を認めなかった(p=0.283)。一方NHLの奨励ではp16遺伝子の不活化のある症例は、正常群に比して予後不良であった(p<0.001)。
ALLではp53遺伝子に変異のある症例、またNHLでは少数例の検討ではあるもののp16遺伝子の不活化のある症例が予後不良を示したことより、これら細胞周期制御に関連する癌抑制遺伝子の不活化はリンパ系腫瘍の発生に重要であるとともに、予後因子としても重要であることが示唆された。今後さらに症例数を増やした詳細な検討により、これら癌抑制遺伝子の変異の有無と生命予後との関係をより明確にする必要があると考えられる。

研究成果

• [文献書誌] Hangaishi A: "Inactivation of multiple tumor suppressor genes involved in negative regulation of the cell cycle, MTS1/p16INK4A/CDKN2, MTS2/p15INK4B, p53, and Rb genes, in primary lymphoid malignancies." Blood. 87. 4949-4958 (1996)
• [文献書誌] Yamagata T: "Molecular cloning of a novel IRF family transcription factor, ICSAT/Pip/LSIRF, that negatively regulates the activity of the interferon-regulated genes." Mol.Cell.Biol.16. 1283-1294 (1996)
• [文献書誌] Nakamoto T: "Direct binding of C-terminal region of p130Cas to SH2 and SH3 domains of Src kinase." J.Biol.Chem.271. 8959-8965 (1996)
• [文献書誌] Ogawa S: "Structurally altered Evi-1 transcript is generated by inv(3)(q21q26) in a cell line derived from chronic myelocytic leukemias in blastic crisis." Oncogene. 13. 183-192 (1996)
• [文献書誌] Tanaka T: "The extracellular signal-regulated kinase pathway phosphorylates AML1, an acute myeloid leukemia gene product, and potentially regulates its transactivation ability." Mol.Cell.Biol.16. 3967-3979 (1996)
• [文献書誌] Kurokawa M: "A conserved cysteine residue in the runt homology domain of AML1 is required for the DNA-binding activity and the transforming activity on fibroblasts." J.Biol.Chem.271. 16870-16876 (1996)