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ラットSprague-Dawleyを対象として、ハロセン麻酔下に腰部より硬膜外カテーテルを留置し、先端を浸透圧ミニポンプと接続し皮下に埋め込んだ。ミニポンプ内のリザーバーに各濃度のモルヒネ溶液を入れ、モルヒネを10μg/kg/hr、50μg/kg/hrまたは100μg/kg/hrの速度で6日間にわかって硬膜外持続注入を行った。またコントロールとして、生食をリザーバーに入れ同様の方法で硬膜外持続注入した。体性痛に対する疼痛閾値の測定はtail flick試験および圧刺激試験を用いて、内臓痛に対する疼痛閾値の測定はcolorectal distension試験を用いて行った。持続注入終了翌日に、モルヒネ耐性形成の程度を調べるため、モルヒネの硬膜外負荷試験、腹腔内負荷試験を行いdose-response curveを作成した。モルヒネの硬膜外持続注入により、体性および内臓性抗侵害受容効果が容量依存性に認められた。この効果は硬膜外持続注入後1日目から2日目をピークとして徐々に低下して行った。すなわち、耐性の形成を示している。経時的変化(減衰)曲線をプロットして求めた半減期および減衰速度はモルヒネの注入量による差異がほとんどみられなかった。注入終了後の負荷試験では、モルヒネの抗侵害受容効果は腹腔内負荷試験においても抑制されていたが、これに比較し硬膜外負荷試験における抗侵害受容効果の抑制より大きかった。すなわち、モルヒネ硬膜外投与後の鎮痛効果に対する耐性形成は硬膜外または脊髄レベルにおいて、より強力に起こることを示唆している。
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