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重症免疫不全(SCID)マウスの遺伝子scidの本体は、DNA依存性の蛋白キナーゼ(DNA-PK)の酵素活性に必須の蛋白サブユニットであるDNA-PKcsであることが強く示唆されている。本研究では、各種のDNA障害作用を有する化合物のSCIDマウス自体(in vivo)、または本研究で新たに樹立するSCIDマウス由来の培養細胞株(in vitro)に対する、毒性、細胞毒性、アポトーシス誘導作用などの作用動態を解析することによって、DNA障害修復機構における本遺伝子産物の役割を考察することを目的とした。本年度は、分子薬理学的に作用メカニズムの異なる各種のDNA障害化合物のSCIDマウスおよびその対照野生型マウスの個体における毒性のキャラクタリゼーションを行った。その結果、SCIDマウスは、トポイソメラーゼ(トポ)のうち、二本鎖DNAを一時的に切断・再結合を行うトポIIを阻害する薬剤で高感受性を示した。いっぽう、二本鎖DNAの一本のみを切断・再結合するトポIの阻害剤では、対照マウスとの間の感受性差は、認められなかった。また、本マウスは、DNAインカレーターに高感受性を示すいっぽう、DNAアルキレーターやクロスリンカーなどでは対照マウスと同程度の感受性を示し、DNA障害のメカニズム別に特徴的なパターンを示した。今後は、TgH(RAG2)マウスなどでの解析を加えるとともに、細胞レベルでの解析を進める。
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