研究課題
骨量の変化は骨芽細胞による骨形成と破骨細胞による骨吸収のバランスによって調節されている。例えば、破骨細胞機能が骨芽細胞機能より相対的に強まると骨粗鬆症になる。この骨リモデリングにおいて細胞外プロトン(pH)が重要な役割を担っていることは古くから知られているがその作用機構の詳細は不明である。OGR1ファミリーG蛋白質共役受容体(TDAG8、OGR1、GPR4、G2A)は私達を含む国内外のグループによって細胞外プロトンを感知することが明らかにされた。そこで、今年度はヒト初代培養骨芽細胞培養時に細胞外pHを低下させた時のシクロオキシゲナーゼ(COX)-2発現、プロスタグランジンE2(PGE2)産生機構を解析した。その結果、(1)この細胞にはプロトン感知性受容体(TDAG8、OGR1、GPR4、G2A)のなかではOGR1が著明に発現している。そこでOGR1に対するsiRNAを用いこれらの応答にOGR1が介しているかどうかを調べたところ、著明に抑制され、OGR1の関与が示唆された。(2)また、Gqを抑制するYM-254890,Giを抑制する百日咳毒素を用いて解析した結果、細胞外pH低下によるCOX-2発現、PGE2産生は主にGqを介していると推定された。(3)さらにプロテインキナーゼC(PKC)阻害薬もこれらの応答を著明に抑制した。このように、ヒト初代培養骨芽細胞における細胞外pH低下によるCOX-2発現、PGE2産生はOGR1/Gq/PKCを介していると推定された。骨芽細胞におけるPGE2産生はRANKL-RANK系を介して破骨細胞の活性化を導くことが指摘されており、従来から知られているアシドーシスによる骨吸収促進の分子機構の一つと考えられる。
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