ポリアミンによるグルタミン酸受容体活性の制御機構

1998 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09044259
• 研究機関: 千葉大学
• 研究代表者: 五十嵐 一衛 千葉大学, 薬学部, 教授 (60089597)
• 研究分担者: WILLIAMS Kei ペンシルバニア大学, 医学部, 準教授 ; 柏木 敬子 千葉大学, 薬学部, 助手 (80169424) ; 柿沼 喜己 千葉大学, 薬学部, 助教授 (80134394)
• キーワード: ポリアミン / スペルミン / NMDA受容体 / 結合部位 / 部位突然変異 / Mg^<2+> / アミノグリコシド

研究概要

1. ポリアミン、特にスぺルミンはNMDA受容体活性を脱分極時に促進し、過分極時に阻害(チャネルブロック)し、NMDA受容体の機能をより効果的にする。これまでに私達はポリアミン輸送系の基質結合蛋白質とのアミノ酸配列のホモロジー解析より、スベルミンによる活性促進にはNR1AのGlu342、Trp608、Trp611、Asn616、Tyr647、Asp669が関与していることを報告してきたが、今回はN末端に存在するGlu181とGlu185が促進に関与していることを明らかにした。
2. NMDA受容体はNR1とNR2のヘテロオリゴマーである。Mg^<2+>はポリアミンと同様にNMDA受容体に対して過分極時にチャネルブロック作用を有する。このMg^<2+>と相互作用するアミノ酸残基としてNR1AとNR2BのN616が同定されていたが、更にNR2BのW607がMg^<2+>と相互作用をしているアミノ酸残基であることを明らかにした。
3. ストレプトマイシンを始めとするアミノグリコシド系抗生物質は難聴を引き起こすため、その使用が制限されている。本研究では、このアミノグリコシド系抗生物質がNMDA受容体上のポリアミン結合部位に結合し、NMDA受容体を活性化して蝸牛神経を破壊するために難聴が起こることを明らかにした。

研究成果

• [文献書誌] K.Nishimura et al.: "Structure and activity of mouse S-adenosylmethionine decarboxylase gene promoters and properties of the encoded protein." Biochem.J.332. 651-659 (1998)
• [文献書誌] D.G.Vassylyev et al.: "Crystal structure and mutational analysis of the Escherichia coli putrescine receptor:structural basis for substrate specificity." J.Biol.Chem.273. 17604-17609 (1998)
• [文献書誌] M.Shibata et al.: "Overexpression of S-adenosylmethionine decarboxylase(SAMDC)in early Xenopus embryos induces cell dissociation and inhibits transition from the blastula to gastrula stage." Int.J.Develop.Biol.42. 675-686 (1998)
• [文献書誌] K.Kashiwagi et al.: "Relationship between spontaneous aminoglycoside resistance in Escherichia coli and a decrease in oligopeptide binding protein." J.Bacteriol.180. 5484-5488 (1998)
• [文献書誌] K.Williams et al.: "The selectivity filter of the N-methyl-D-aspartate receptor:A tryptophan residue controls block and permeation of Mg^<2+>." Mol.Pharmacol.53. 933-941 (1998)
• [文献書誌] D.Meksuriyen et al.: "Formation of a complex containing ATP,Mg^<2+> and spermine:structural evidence and biological significance." J.Biol.Chem.273. 30939-30944 (1998)