発生工学を用いた動脈硬化発症の解明

1997 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 09044261
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 児玉 龍彦 東京大学, 先端科学技術研究センター, 教授 (90170266)
• 研究分担者: 土井 健史 大阪大学, 薬学部, 助教授 (00211409) ; 間藤 方雄 国際医療福祉大学, 保健学部, 教授 (80048941) ; TRIGGVASON K カロリンスカ研究所生化学, 教授 ; MAEDA Nobuyo ノースカロライナ大学, 病理学, 教授 ; GORDON Siamo オックスフォード大学, 病理学, 教授 ; TRYGGVASON Karl Karolinska Institutet Department of Medical Biochemistry and Biophysics.Chair Pr
• 研究期間 (年度): 1997
• キーワード: スカベンジャー受容体 / アテローム / モノクロナール抗体 / MATO細胞 / アルツハイマー病 / 脳虚血性疾患 / ミクログリア / 酸化LDL

研究概要

本研究はスカベンジャー受容体の(1)生理的役割(2)アテローム形成における役割(3)ファミリー遺伝子の役割(4)実験動物と異なるヒトにおける役割、の4点について研究を進め下記のような国際共同研究を進めた.
i)オックスフォード大学と共同で、スカベンジャー受容体欠損マウスを用いて、抗ヒトスカベンジャー受容体モノクロナール抗体の作成に成功し、各種疾患での役割を解明した.とくにアテロームでの発見は早期のファッティーストリークに多かった.脳ではMATO細胞に多量の発現し、アルツハイマー病や脳虚血性疾患でミクログリアに発現誘導が見られた.
ii)ノースカロライナ大学、ハーバード大学と共同でスカベンジャー受容体欠損マウスをアポE欠損マウス、LDL受容体欠損マウスと交配し、アテロームサイズへの影響をみたところ、アポE欠損においてはスカベンジャー受容体がないとアテロームサイズが大きく減少したのに、LDL受容体欠損では軽度低下をみるのみであった.
iii)ブリティッシュコロンビア大学、モントリオール大学、ライデン大学と共同でスカベンジャー受容体欠損マウスでの血中酸化LDLのクリアランスは不変であることがわかった.スカベンジャー受容体欠損の場合CD68が重要なことが示唆された.スカベンジャー受容体欠損マウスのアテロームではマクロサイアリン、CD36、MARCOの発現が見られた.
iv)ノースカロライナ大学と共同の各種のLDLの抗酸化剤を用いた実験ではマウスとウサギでまったく異なった作用効果がみられアテロームおよび黄色腫病変を悪化させる場合もみられアテロームの形成における酸化的ストレスの作用の仕方に種差がみられた.
v)UCSFなどと共同でES細胞とYACをもつ酵母の高い効率でのスフェロプラストフュージョンの系の樹立に成功しヒトスカベンジャー受容体染色体遺伝子領域1MbをもつES細胞を多数樹立した.現在キメラマウスを作成中である.

研究成果

• [文献書誌] van Berkel TJC,Kodama T.et al.: "Uptake and catabolism of modified LDL in scavenger receptor classA type I/II knockout mice." Biochem J.in press (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Liao HS,Kodama T,Doi T,Emi M et al.: "Novel elements located at -504 to -399 bp of the promoter realon requlated the expression of the human macrophage scavenger receptor gene in murine macrophages." J Lipid Res. 38(7). 1433-1444 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Haworth R,Platt N,Kodama T,Gordon S et al.: "The macrophage scavenger receptor type A is expressed by activated macrophages and protects the host aginst lethal endotoxic shock." J Exp Med. 186(9). 1431-1439 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki K,Doi T, Kodama T et al.: "The conformation of the alpha-helical coiled coil domain of macrophage scavenger receptor is pH dependent." Biochemistry. 36(49). 15140-15146 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Yamamoto K,Nishimura N,Doi T,Kodama T et al.: "The Tysine cluster in the collagen-like domain of the scavenger receptor provides for its ligand binding and ligand specificity" FEBS Letters. 414. 182-6 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Suzuki H,Kodama T et al: "Resistance to atherosclerosis and susceptibility to intection in scavenger receptor knockout mice." Nature. 386. 292-6 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] van Berkel TJC,Kodama T,et al.: "Uptake and catabolism of modified LDL in scavenger receptor classA type I/II knockout mice." Biochem J.(in press). (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Liao HS,Kodama T.et al.: "Novel elements located at-504 to-399 bp of the promoter region regulated the expression of the human macrophage scavenger receptor gene in murine macrophages." L Lipid Res. 38(7). 1433-1444 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Haworth R,Kodama T et al.: "The macrophage scavenger receptor type A is expressed by activated macrophages and protects the host against lethal endotoxic shock." J Exp Med. 3 ; 186(9). 1431-1439 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki K,Kodama T,et al.: "The conformation of the alpha-helical coiled coil domain of macrophage scavenger receptor is pH dependent." Biochemistry. 9 ; 36(49). 15140-15146 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Yamamoto K,Kodama T,et al.: "The lysine cluster in the collagen-like domain of the scavenger receptor provides for its ligand binding and ligand specificity" FEBS Letters. 414. 182-6 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Suzuki H,Kodama T et al.: "Resistance to atherosclerosis and susceptibility to infection in scavenger receptor knockout mice" Nature. 386. 292-6 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より