サイトカインによる細胞の増殖分化と細胞死のシグナル伝達

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09044264
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 宮島 篤 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 教授 (50135232)
• 研究分担者: NEAL Copelan 米国国立がん研究所, 主任研究員 ; NANCY Jenkin 米国国立がん研究所, 主任研究員 ; PETER Donova 米国国立がん研究所, 主任研究員 ; 木下 大成 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助手 ; 原 孝彦 東京大学, 分子細胞生物学研究所, 助教授 (80280949)
• キーワード: 細胞増殖 / 細胞分化 / サイトカイン / 細胞死 / シグナル伝達 / 白血病

研究概要

サイトカンは細胞の生存、増殖、死、分化の制御を行う細胞間の情報伝達分子である。本研究ではサイトカインによる細胞死の抑制機構およびサイトカインによる遺伝子発現の研究を中心に行った。申請者とグループおよび共同研究者のCopelansとJenkinsはすでにRASが血液細胞の細胞死抑制に重要であるとの結果を得ている。RASの下流のシグナルの解析から、RASはRAF/MAPキナーゼ経路とともにPI3キナーゼ経路を介して細胞死を抑制することが明らかになった。また、サイトカインの除去により誘導される細胞死にはCaspase-3の活性化が重要であるとの結果も得られた。
一方、サイトカイン誘導性遺伝子として分離したOncostatin M(OSM)の発現、受容体の解析、さらに機能の解析を行い、以下の結果を得た。ヒトOSMはLIFと受容体を共有することが知られていたが、マウスのOSMとLIFとは受容体を共有しない。OSMは骨髄で強く発現するが、骨髄の血球には作用しない。一方、胎生期のAGM(aorta/gonad/mesonephros)領域でOSMの発現が認められ、しかも、in vitroのAGM細胞培養系でOSMが血液産生を促進することを見出した。さらに、OSMはAGMに存在する始原生殖細胞の増殖にも弱いながら促進作用を示し、出生直後のセルトリ細胞の増殖因子であることなどを明らかにした。これらAGMあるいセルトリ細胞に対するOSMの作用はP.Donovanとの共同研究の結果明らかになったものである。また、OSM誘導遺伝子をサブトラクッション法でクローニングし、その遺伝子座の決定をJenkinsとCopelandと共同で行っている。

研究成果

• [文献書誌] Kinoshita, T. et al.: "Raf/MAPK-and rapamycin-sensitive pathways mediate the anti-apotoptic function of p21Ras in IL-3 dependent hematopoietic cells." Oncogene. 15. 619-627 (1997)
• [文献書誌] Ohta, T. et al.: "Requirement of the caspase-3/CPP32 protease cascade for apoptotic death following cytokine deprivaton in hematopoietic cells." J. Biol. Chem.272. 23111-23116 (1997)
• [文献書誌] Ichihara, M. et al.: "Oncostatin M and leukemia inhibitory factor do not utilize the same functional receptor in mice." Blood. 90. 165-173 (1997)
• [文献書誌] Wakao H. et al.: "A possible involvement of STAT5 in erythropoietin-induced hemoglobin synthesis." Biochem. Biophys. Res. Commun.234. 198-205 (1997)
• [文献書誌] Mukoutama, Y. et al.: "In vitro expansion of murine hematopoietic progenitors derived from the embryonic aorta gonad mesonephros region." Immunity. 8. 105-114 (1998)
• [文献書誌] Furusawa, T. et al.: "Integrin-associated protein (IAP, also termed CD47) is involved in stroma-supported erythropoiesis." J. Biochem.123. 101-106 (1998)