リンパ球表面抗原CD38-NADaseの生理機能

1998 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 09044268
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究分野: 機能生物化学
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 堅田 利明 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 教授 (10088859)
• 研究分担者: KAPIL Mehta 米国, テキサス大学・アンダーソン癌センター, 教授 ; FABIO Malava イタリア, トリノ大学・医学部, 教授 ; 星野 真一 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助手 (40219168) ; 仁科 博史 東京大学, 大学院・薬学系研究科, 助教授 (60212122) ; MALAVASI Fabio The University of Torino, Dept.of Genetics, Biology and Biochemistry, Laboratory ; MEHTA Kapil The University of Texas, MD Anderson Cancer Center, Dept.of Bioimmunotherapy, Pr
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• キーワード: 環状ADPリボース / CD38 / エクト型酵素 / NADアーゼ / レチノイン酸 / シグナル伝達

研究概要

本研究では、レチノイン酸によるヒトHL-60細胞の分化で誘導され、NAD分解(NADase)活性をもつエクト型酵素のCD38について、伊国トリノ大学Malavasi博士及び米国テキサス大学Mehta博士らとの共同研究により、CD38を介する細胞内シグナル伝達機構、CD38の酵素化学的特性、及びCD38の転写制御機構などを検討し、以下の知見を得た。
1、抗CD38モノクローン抗体(IgG1)でHL-60細胞を刺激すると、癌遺伝子産物p120^<c-cbl>を含む細胞内蛋白質がチロシンリン酸化され、さらにG蛋白質と共役する化学遊走因子受容体刺激を介する活性酸素産生が増強された。この活性酸素産生の増強は、CD38抗体のFc部分がFc_γII受容体を刺激して、G蛋白質を介するイノシトールリン脂質3キナーゼの活性化を増強した結果であった。2、ラットCD38を認識するポリクローナル抗体を作製して中枢組織での局在を解析した結果、CD38はアストロ細胞に強く発現していた。さらに共焦点レーザー顕微鏡を用いた観察から、細胞表層のCD38は酵素反応の進行にともない何らかの化学修飾を受けて不活性化されることが明らかにされた。3、CD38の反応産物のADP-riboseは、老化への関与が指摘されている翻訳御修飾であるadvanced glycation end products(AGE)化のよい供与体となることが示された。4、糖鎖修飾を受けたCD38と結合する50-kDaタンパク質をリンパ組織に同定し、CD38のNADase活性がレクチンとの結合により阻害されることを見出した。5、ヒトCD38遺伝子の遺伝子発現について解析し、核内レチノイン酸受容体のRAR(α)/RXRが結合する応答配列が第1イントロン上に存在することを見出した。

研究成果

• [文献書誌] S.Hoshino, et al.: "Mapping of the catalytic and epitopic sites of human CD38/NADase to a functional domain in the carboxy terminus." J.Immunol.158. 741-747 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] N.Tsujimoto, et al.: "Potentiation of chemotactic peptide-induced superoxide generation by CD38 ligation in human myeloid cell lines." J.Biochem.121. 949-956 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] S.Inoue, et al.: "Protein-tyrosine phosphorylation by IgGl-subclass CD38 monoclonal antibodies is mediated through stimulation of the FcγII receptors in human myeloid cell lines." J.Immunol.159. 5226-5232 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] H.Kishimoto, et al.: "Molecular mechanism of human CD38 gene expression by retinoic acid : Identification of retinoic acid response element in the first intron." J.Biol.Chem.273. 15429-15434 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] O.Scruel, et al.: "Effects of D-glucose and starvation upon the cyclic ADP-ribose content of rat pancreatic islets." Mol.Biol.Int.45. 783-790 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] T.Katada, et al.: "Enzymic and signal transduction properties of CD38/NADase and PC-1/phosphodiesterase." Chemical Immunology. 印刷中. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] S.Hosino, I.Kukimoto, K.Kontani, S.Inoue, Y.Kanda, F.Malavasi & T.Katada: "Mapping of the catalytic and epitopic sites of human CD38/NADase to a functional domain in the carboxy terminus" J.Immunol.158. 741-747 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] N.Tsujimoto, K.Kontani, S.Inoue, S.Hoshino, O.Hazeki, F.Malavasi & T.Katada: "Potentiation of chemotactic peptide-induced superoxide generation by CD38 ligation in human myeloid cell lines." J.Biochem.121. 949-956 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] S.Inoue, K.Kontani, N.Tsujimoto, Y.Kanda, N.Hosoda, S.Hoshino, O.Hazeki, & T.katada: "Protein-tyrosine phosphorylation by IgGl-subclass CD38 monoclonal antibodies is mediated through stimulation of the FcgammaII receptors in human myeloid cell lines." J.Immunol.159. 5226-5232 (1997)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] H.Kisimoto, S.Hoshino, M.Ohori, K.Kontani, H.Nishina, M.Suzawa, S.Kato, & T.Katada: "Molecular mechanism of human CD38 gene expression by retinoic acid : Identification of retinoic acid response element in the first intron." J.Biol.Chem.273. 15429-15434 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] O.Scruel, T.Wada, K.Kontani, A.Sener, T.Katada, & W.J.Malaisse: "Effects of Dglucose and starvation upon the cyclic ADP-ribose content of rat pancreatic islets." Biochem.Mol.Biol.Int.45. 783-790 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] T.Katada, K.Kontani, T.Wada, N.Hosoda, S.Hoshino, & H.Nishina: "Enzymic and signal transduction properties of CD38/NADase and PC-1/phosphodiesterase." Chemical Immunology. (in press). (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より