Aβアミロイドによる神経変性機構に関する研究

1998 年度 研究成果報告書概要

• 研究課題/領域番号: 09044288
• 研究種目: 国際学術研究
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 共同研究
• 研究分野: 神経化学・神経薬理学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 上田 國寛 京都大学, 化学研究所, 教授 (00027070)
• 研究分担者: SAMOCHOCKI M ポーランド科学アカデミー, 医学研究センター, 助手 ; STROSZNAJDER ジョアンナ ポーランド科学アカデミー, 医学研究センター, 教授 ; 田中 静吾 京都大学, 化学研究所, 助教授 (70263150) ; MAREK Samochocki POLISH ACADEMY OF SCIENCES,MEDICAL RESEARCH CENTRE,ASSISTANT PROFESSOR ; JOANNA Strosznajder POLISH ACADEMY OF SCIENCES,MEDICAL RESEARCH CENTRE,PROFESSOR
• 研究期間 (年度): 1997 – 1998
• キーワード: アルツハイマー病 / Aβアミロイド / アポトーシス / NAC / ポリ(ADP・リボース)シンテターゼ / 一酸化窒素(NO) / NO合成酵素(NOS) / NMDA受容体

研究概要

1. Aβアミロイドによる神経細胞死の機序の解析(日本側研究者)
(1) Aβアミロイドによる神経細胞死の誘導
分化したPC12細胞に対して、Aβアミロイドの断片25-35(Aβ_<25-35>)は100nMレベルで毒性を示した。その際、一部の細胞がクロマチン凝集を示し、電気泳動でDNAの断片化が検出されたことから、アルツハイマー病(AD)脳における細胞死の少なくとも一部はアポトーシスによるものと考えられた。
(2) NACによるAβアミロイド形成の促進効果
NAC(Non-Aβcomponent of AD amyloid)は単独でもAβ_<25-35>と同程度の凝集能ならびに神経毒性を示し、かつAβの凝集を促進した。このことから、両者が共存することによって、アミロイド形成が促進され、神経細胞障害が増強されることが示唆された。
(3) 神経細胞死におけるポリ(ADP-リボース)シンテターゼ(PARS)の挙動
Aβアミロイド投与後、PARSはいったん活性化された後、急速に不活化された。このことがらAβアミロイドによる神経細胞死においてPARSの活性変動と断片化の関連が示唆された。
2. 神経細胞死における一酸化窒素(NO)の役割の解析(ポーランド側研究者)
Aβアミロイドの神経毒性の機序を、細胞内情報伝達系、特にNOカスケードに着目して解析した。その結果、老齢ラットの海馬と小脳においては、NMDA受容体を介するca^<2+>/カルモデュリン依存性のNOS(NO合成酵素)活性が低下していた。一方、Aβ_<25-35>は定常状態ではNOS活性に影響を及ぼさないが、NMDA受容体反応性のNOS活性化を低下させた。この結果、AD脳において、AβアミロイドがNMDA受容体を介したNOカスケードによる細胞内情報伝達を障害する可能性が示唆された。

研究成果

• [文献書誌] Tokime, T., et al.: "Enhanced poly (ADP-ribosyl) ation after focal isochemia in rat brain" J.Cerebral Blood Flow Metab.18. 991-997 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka, S., et al.: "Association of CYP2D microsatellite polymorphism with Lewy body variant of Alzheimers disease" Neurology. 50・6. 1556-1562 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ariumi, Y., et al.: "In vivo phosphorylation of poly (ADP-ribose) polymerase is independent of its activation" FEBS Lett.436. 288-292 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tanaka, S., et al.: "Inferior temporal lobe atrophy and APOE genotypes in Alzheimer's disease. X-ray computes tomography, magnetic resonance imaging and Xe-133 SPECT studies" Dement.Geriatr.Cogn. Disord.9・1. 90-98 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Banasik, M., et al.: "Dual inhibitory effects of dimethyl sulfoxide on poly (ADP-ribose) synthetase" J.Enz.Inhib.14・3. 239-250 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Ariumi, Y., et al.: "Suppression of poly (ADP-ribose) polymerase activity by DNA-dependent protein kinase" Oncogene. in press. (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 上田國寛: "メディコピア 第38巻(遺伝子医療-いまとこれから)" 第18回メディコピア教育講演シンポジウム, 158 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] 上田國寛: "岩波講座「現代医学の基礎」第1巻" 岩波書店, 267 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(和文)」より
• [文献書誌] Tokime, T., et al.: "Enhanced poly (ADP-ribosyl) ation after focal isochemia in rat brain" J.Cerebral Blood Flow Metab.18. 991-997 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka, S., et al.: "Association of CYP2D microsatellite polymorphism with Lewy body variant of Alzheimer's disease" Neurology.50・6. 1556-1562 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ariumi, Y., et al.: "In vivo phosphorylation of poly (ADP-ribose) polymerase is independent of its activation" FEBS Lett.436. 288-292 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Tanaka, S., et al.: "Inferior temporal lobe atrophy and APOE genotypes in Alzheimer's disease.X-ray computes tomography, magnetic resonance imaging and Xe-133 SPECT studies" Dement.Geriatr.Cogn.Disord.9・1. 90-98 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Banasik, M., et al.: "Dual inhibitory effects of dimethyl sulfoxide on poly (ADP-ribose) synthetase" J.Enz.Inhib.14・3. 239-250 (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ariumi, Y., et al.: "Suppression of poly (ADP-ribose) polymerase activity by DNA-dependent protein kinase" Oncogene.(in press). (1999)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ueda, K.: Medicopia vol.38 Gene Therapy : Now and Future.The 18th Medicopia Educational Lecture Symposium (Tokyo, January 11,1998), 158 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より
• [文献書誌] Ueda, K.: Bases for Moderm Medicine, vol.1. Iwanami, Tokyo., 267 (1998)
  • 説明: 「研究成果報告書概要(欧文)」より