多発性骨髄腫細胞におけるIL-6シグナル伝達機構の解析

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09044301
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 吉崎 和幸 大阪大学, 健康体育部, 教授 (90144485)
• 研究分担者: 西本 憲弘 大阪大学, 健康体育部, 助教授 (80273663) ; ANDERSON Ken ハーバード大学, ダナ・ファーバー癌研究所, 教授
• キーワード: インターロイキン6 / 多発性骨髄腫 / STAT3 / MAPK / SSI-1

研究概要

インターロイキン6(IL-6)は多発整骨髄腫細胞の主要な増殖因子であると同時に、骨髄腫細胞のアポトーシスを抑制する因子である。IL-6のシグナル伝達経路には、gp130→Ras→MAPK→NF→IL-6の系とp130→JAK→STAT3,STAT1の系の2つのカスケードが知られている。平成9年度の研究で、我々は(1)IL-6に非依存性の増殖を示す骨髄腫細胞では、IL-6の刺激によりSTAT3及びSTAT1のリン酸化は生じるが、Srchomology2/α-collagen related(shc)のリン酸化とShcのSon of sevenlessl(Sos1)への結合ならびにMAPKCフリン酸化は認められないこと、(2)MAPKのリン酸化はIL-6依存性骨髄腫細胞でのみ生じることを示し、IL-6による増殖刺激はMAPK系を介することを解明した。さらに、MAPKの遺伝子に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドを用い、MAPK系の増殖シグナルを阻害できることを確認した。
一方、IL-6の刺激によるSTAT3のリン酸化を引き金として誘導され、STAT3の働きを阻害するネガティブフィードバック分子、STATs-incluced STATs inhibitor-1(SSI-1)を同定し、その遺伝子を単離した。SSI-1の遺伝子を導入したマウス骨髄性白血病細胞株であるM1細胞株では、IL-6やLIFによって誘導されるM1細胞から単球への分化とアポトーシスが完全に阻害されることを確認し、SSI-1が生体内に存在し、IL-6のシグナルを抑制する生理的な機能分子であることを明らかにした。
以上の研究から多発性骨髄腫の増殖を阻害するための新たな標的分子が明らかとなった。また、SSI-1の発現の異常が多発性骨髄腫の病態に関与している可能性があり、その遺伝子導入による新しい治療法の開発を行いたい。

研究成果

• [文献書誌] Ogawa, H., H.Ito, A.Takeda, S.Kanazawa, et al: "Universal Skew of T Cell Receptor (TCR) VE Usage for Crohn's Disease (CrD)." Biochem.Biophy.Res.Communications.(1998)
• [文献書誌] Futatani, T., T.Miyawaki, S.Tsukada, S.Hashimoto, T.et al.: "Deficient Expression of Bruton's Tyrosine Kinase in Monocytes from X-Linked Agammaglobulinemia as Evaluated by a Flowcytometric Analysis and its Clinical Application to Carrier Detection." Blood.(1998)
• [文献書誌] Ogata, A., Chauhan D., Teoh, G., Treon, S.P., Urashima.M.Schlossman, R.L., and Anderson.K.: "IL-6 triggers cell growth via the Ras-dependent mitogen-activated protein kinase cascade" J.Immunol. 159. 2212-2221 (1997)
• [文献書誌] Gao, M., H.Tsuchie, M.A.Detorio, M.M.Hossain, S.et al.: "Interleukin-16 does not suppr ess HIV-1 replication on in naturally infected peripheral blood mononuclear cells." AIDS.11. 538-539 (1997)
• [文献書誌] Takagi, M., T.Egawa, T.Motomura, J.Sakuma-Mochizuki, et al.: "Intereukin-6 secreting phaeochromocytoma associated with clinical markers of inflammation." Clin.Endocrinology.46. 507-509 (1997)
• [文献書誌] Naka, T., M.Karazaki, M.Hirata, T.Matsumoto, A.Aono, N.Nishimoto, T.Kazita, K.Yoshizaki, et al.: "Structure and function of a new STATs-induced STATs inhibitor-1 (SSI-1)" Nature.387. 924-929 (1997)
• [文献書誌] Nishimoto, N., Y.Shima, K.Yoshizaki, T.Kishimoto.: "Myeloma Bology and Therapy-Present Status and Future Development-B.Barlogie,ed.Hematology/Oncology Clinics of North America." W.B.SAUNDERS COMPANY, 159-172 (1997)