カンナビノイド様生理活性物質アナンダミドの生合成と代謝

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09044313
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 山本 尚三 徳島大学, 医学部, 教授 (50025607)
• 研究分担者: PIOMELLI Dan カリフォルニア州サンディエゴ神経科学研究所, アメリカ合衆国, 主任研究員 ; GERWICK Will オレゴン州立大学, 薬学部,アメリカ合衆国, 教授 ; VINCENZO Di. 国立ナポリ生体分子化学研究所, イタリア共和国, 研究助手 ; 上田 夏生 徳島大学, 医学部, 助教授 (20193807)
• キーワード: アナンダミド / カンナビノイド / マリファナ / アラキドノイルエタノールアミド / アラキドン酸 / 2-アラキドノイルグリセロール / アミダーゼ / オキシリピン

研究概要

マリファナの有効成分はカンナビノイドと総称される種々の化合物で、このような外因性のカンナビノイドが特異的に結合する受容体が見出され、そのcDNAがクローニングされていた。この受容体に結合する内因性リガンドがアラキドノイルエタノールアミンと同定され、アナンダミドと命名された。このような新物質が主体内で生合成され代謝サレル仕組みは未知で、それを明らかにすることは、アナンダミドの生理作用を発現し消去する機構に関連した重要な研究課題で、日伊米の共同研究でこの課題に取組み、以下の成果を得た。
1)先に上田らがブタ脳の部分精製酵素で示していたアナンダミド水解酵素反応の可逆性は、ラット肝の同様の酵素cDNAがクローニングされ、それを発現して得たリコンビナント酵素がアナンダミドの水解と合成の両活性をもつことを示す上田らの実験で確認された。
2)アナンダミド水解酵素阻害剤のスクリーニングが伊米日の共同研究で進められ、アラキドノイルジアゾメチルケトンが阻害剤として報告された。
3)新たなリガンドとして報告された2-アラキドノイルグリセロールは、アナンダミド水解酵素で高い活性で水解されることが、日伊のグループによって明らかにされた。また、2-アラキドノイルグリセロールが海馬で生成し、長期増強にかかわることがPiomelliによって明らかにされた。

研究成果

• [文献書誌] De Petrocellis, L.: "Novel inhibitors of brain,neuronal,and basophilic anandamide amidohydrolase" Biochem.Biophys.Res.Commun.231. 82-88 (1997)
• [文献書誌] Kurahashi, Y.: "Reversible hydrolysis and synthesis of anandamide demonstrated by recombinant rat fatty-acid amide hydrolase" Biochem.Biophys.Res.Commun.237. 512-515 (1997)
• [文献書誌] Katayama, K.: "Distribution of anandamide amidohydrolase in rat tissues with special reference to small intestine" Biochim.Biophys.Acta. 1347. 212-218 (1997)
• [文献書誌] Goparaju, S.K.: "Anandamide amidohydrolase reacting with 2-arachidonoylglycerol,another cannabinoid receptor ligand" FEBS Lett.423. 69-73 (1997)
• [文献書誌] Wise, M.L.: "Characterization of the substrate binding site of polyenoic fatty acid isomerase,a novel enzyme from the marine alga ptilota filicina" Biochemistry. 36. 2985-2992 (1997)
• [文献書誌] Stella, N.: "A second endogenous cannabinoid that modulates long-term potentiation" Nature. 388. 773-778 (1997)