| 研究概要 |
B細胞の活性化状態は、BCRを介してのシグナルの質的、量的制御が非常に重要な役割を担っている。BCR刺激によりチロシンキナーゼの活性化がまず最初に生じ、PI-3K,Ras,IP_3産生、カルシウム上昇と一連の反応が起こってくる。
BCRシグナルを正に制御する機構のみならず、負に制御する機構、たとえばシグナルの強度、減弱、シグナル終結の重要性も認識するようになった。
BCRシグナルを負に制御するCo-receptorの存在が知られており、その典型的な例はFc_γRIIBである。Fc_γRIIBは細胞内領域にITIMを有しており、ITIMに含まれるチロシン残基がリン酸化されることにより負のシグナルを伝達する。SHP-1,SHP-2,SHIPがin vitroでリン酸化されたFc_γRIIBのITIMに結合することが知られていたが、私達の樹立した欠損細胞の解析によりSHIPの重要性が明らかになった。
PIP_3の量が、SHIPにより減少されるが、このことによりBtkの膜分画への結合が不十分になり、結果Btkの活性化が十分に生じない。これら一連の本研究課題による研究成果は、Fc_γRIIBにより膜分画にリクルートされたSHIPが結果Btkを負に制御し、カルシウム流入を制御していることを強く示唆する。
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