ノックアウトマウスを用いた大腸癌発生に関与するプロスタノイド受容体の同定

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09253224
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 牛首 文隆 京都大学, 医学研究科, 助教授 (50243035)
• 研究分担者: 武藤 誠 東京大学, 薬学系研究科, 教授 (70281714)
• キーワード: APC / プロスタノイド / 発癌 / 大腸癌

研究概要

家族性大腸ポリポ-シスや散発性の大腸癌の80%以上に癌抑制遺伝子であるAPCの突然変異が見い出されており、その発症に大きな役割を果たしている。また、家族性大腸ポリポ-シスの進展を、プロスタノイドの生合成における律速酵素であるサイクロオキシゲナーゼを阻害する非ステロイド系抗炎症薬が抑制することが報告されている。また、東大薬学部の武藤らは、APCと2型サイクロオキシゲナーゼのダブル・ノックアウトマウスを作成し、サイクロオキシゲナーゼの欠失により腸管のポリ-プの発生が10%以下に抑えられることを示した。これらの結果は大腸癌の発生にはAPC遺伝子の変異に加え、プロスタノイドが大きな役割をもつことを示唆している。また、国立がんセンターの若林らは、アゾキシメタンによるaberrant crypt foci誘発モデル等の化学発癌の系においてもプロスタノイドが関与することを示唆している。本研究は既に作製した8種類のプロスタノイド受容体欠損マウスとAPCノックアウトマウスとの交配やプロスタノイド受容体欠損マウスでの化学発癌の解析によって、大腸癌の発生に関与するプロスタノイド受容体を同定し、その作用横構を解明することを目的としている。そこで、プロスタノイド受容体欠損マウスのC57BL/6マウスヘの戻し交配を進め、8種類の全ての受容体欠揖マウスのAPC欠損マウスとの交配準備を整えた。また、APC欠損ヘテロマウスでのプロスタノイド受容体の発現の解析を行い、数種類の受容体の発現を確認した。一方、C57BL/6を用いてアゾキシメタンのaberrant crypt foci誘発を解析し、化学発癌での基礎検討を完了した。

研究成果

• [文献書誌] Kobayashi,T.et al: "Identification of domains conferring ligand binding specificity to the prostanoid receptor ; Studies on chimeric prostacyclin/prostaglandin Dreceptors." J.Biol. Chem.272. 15154-15160 (1997)
• [文献書誌] Kiriyama,M.ET al: "Ligand binding specificities of the eight types and subtypes of the mouse prostanoid receptors expressed in Chinese hamster ovary cells." Br.J.Pharmacol.122. 217-224 (1997)
• [文献書誌] Sugimoto,Y.et al.: "Failure of parturition in mice lacking the prostaglandin F receptor." Science. 277. 681-683 (1997)
• [文献書誌] Murata,T.et al.: "Altered pain perception and inflammatory response in mice lacking prostacyclin receptor." Nature. 388. 678-682 (1997)
• [文献書誌] Oida,H.et al.: "Expression of messenger RNA for the prostaglandin Dreceptor in the leptomeninges of the mouse brain." FEBS Lett.417. 53-56 (1997)
• [文献書誌] Segi,E.et al.: "Patent ductus srteriosus and neonatal death in prostaglandin receptor EP_4-deficient mice." Biochem.Biophys.Res.Commun. in press. (1998)