コンディショナル遺伝子破壊による発がん機構の解析

1997 年度 実績報告書

• 研究課題/領域番号: 09253234
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 小守 壽文 大阪大学, 医学部, 助手 (00252677)
• 研究分担者: 松梨 達朗 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 佐々木 浩一 大阪大学, 医学部・付属病院, 医員 ; 谷 慶彦 大阪大学, 医学部, 助手 (10252652)
• キーワード: 骨形成 / 骨芽細胞 / 転写因子 / ノックアウトマウス / ラントドメイン遺伝子ファミリー / 鎖骨頭蓋異形成症

研究概要

急性白血病の原因遺伝子と考えられるCBFA2/PEBP2αB/AML1はショウジョウバエの体節形成遺伝子中のペアルール遺伝子の一つruntにホモロジーを持つruntドメイン遺伝子ファミリーに属する転写因子である。我々は、このruntドメイン遺伝子ファミリーの機能をノックアウトマウスを作製することにより解析してきた。そして、その一つCbfal/Pebp2αAが、骨芽細胞の分化を支配する遺伝子であることを初めて明かにした。
骨は2つの様式により形成される。一つは内軟骨性骨化で、軟骨が形成された後に骨に置き換えられていくもので、長管骨等の形成がこれにあたる。もう一つは膜性骨化で、未分化間葉系細胞より分化した骨芽細胞から、軟骨を経ず直接骨が形成されるもので頭蓋骨等に見られる。Cbfal/Pebp2αAのホモ変異体では、内軟骨性骨化も膜性骨化も完全に欠損していた。これは、骨芽細胞がその前駆細胞の段階で分化が止まっているためであった。すなわち、Cbfal/Pebp2αAが骨芽細胞の分化に必須な転写因子であることが明かとなった。
ヘテロ変異体では、鎖骨、頭蓋骨の低形成および頭蓋縫合、泉門の開大が見られ、これらの表現型は、ヒトの常染色体優性遺伝疾患である、鎖骨頭蓋異形成症に類似した。鎖骨頭蓋異形成症の原因遺伝子は、6p21にあると推定され、これは、ヒトのCBFA1/PEBP2αAの座位と一致しており、我々の結果は、CBFA1/PEBP2αAが鎖骨頭蓋異形成症の原因遺伝子であることを示した。
Cbfal/Pebp2αAが、骨形成、特に骨芽細胞の分化に必須の転写因子であることが明かとなり、未分化間葉系細胞より骨芽細胞への分化を支配する遺伝子の一つとして初めて位置づけられた。

研究成果

• [文献書誌] 小守壽文: "遺伝子CBFA1/PEBP2aA" 日本臨床. (in press).
• [文献書誌] 小守壽文: "骨芽細胞分化におけるCbfalの働き" Molecular Medicine. (in press).
• [文献書誌] Komori,T: "Cbfal,a transcription factor for osteoblast differentiation and bone formation" J.Bone Miner.Metab. (in press).
• [文献書誌] 小守壽文: "骨系統疾患の発生に関する遺伝子の変異" 小児内科. (in press).
• [文献書誌] 小守壽文: "骨芽細胞分化の鍵となる転写因子はCbfal/Pebp2αAであった" 細胞工学. 17. 344-348 (1998)
• [文献書誌] 小守壽文: "骨形成にかかわる転写因子Pebp2αA/Cbfal" 実験医学. 16. 102-106 (1998)
• [文献書誌] 小守壽文: "骨芽細胞の分化を支配する転写因子" 遺伝子医学. 2. 114-115 (1998)
• [文献書誌] 小守壽文: "骨のないマウスが生まれた" バイオサイエンスとインダストリー. 56. 34-35 (1998)
• [文献書誌] 小守壽文: "転写因子Cbfal/Pebp2αAによる骨芽細胞分化と骨形成" Dtsch.med.Wschr.日本語翻訳版. 19. 1673-1682 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "Cbfal(core binding factor al)" Molecular Medicine. 34. 77-77 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "TdT(terminal deoxynucleotidyl transferase)" Molecular Medicine. 34. 486-486 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "Cbfal/Pebp2αAノックアウトマウスにおける完全な骨欠損" Osteoporosis Japan. 5. 43-45 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "骨形成にかかわる遺伝子Cbfal/Pebp2αA" 実験医学. 15. 2089-2091 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "骨を作る遺伝子の発見" 難病と在宅ケア. 3. 6-9 (1997)
• [文献書誌] Komori,T.et.al: "Targeted disruption of Cbfal results in a complete lack of bone formation owing to maturational arrest of osteoblasts" Cell. 89. 755-764 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "抗原レセプター遺伝子の再構成とTdT" 臨床免疫. 29. 289-294 (1997)
• [文献書誌] 小守壽文: "AML1およびPEBP2β/CBFBノックアウトマウスにおける胎児肝造血の欠如" 医学のあゆみ. 180. 859-862 (1997)